——记四川大学华西医院教授陈茂

　　□　王 涵  特约通信员 刘国华
　　
　　
　　

　　
　　一名87岁重度主动脉瓣狭窄患者突发急性左心衰，呼吸困难、血压不稳，生命危在旦夕。尚在院外教学的四川大学华西医院教授陈茂接到消息后，当即决定开展急诊TAVI（经导管主动脉瓣置入术）手术。急诊应急机制一启动，心脏内科介入医生、麻醉医生、心脏超声医生、影像技师迅速响应并立即奔赴工作岗位，急诊正式开始。
　　然而与普通有计划的TAVI不同的是，急诊TAVI是一场前途未知的遭遇战，手术刚开始就遇到了难题。术中造影发现患者右髂总动脉狭窄，输送鞘通过困难，为避免患者出现术后血管并发症，陈茂团队选择使用球囊扩张血管狭窄处，并在稍后使用sheathless（无鞘管）的办法顺利通过瓣膜输送系统。
　　之后手术一切顺利，人工瓣膜置入、定位、释放，一气呵成。患者主动脉瓣狭窄得到解除，跨瓣膜压差显著下降。人工瓣膜置入位置良好，无心电传导阻滞。手术收尾时，陈茂与老人交谈：“老人家您现在觉得怎样？”“我感觉好多了，谢谢陈教授！”
　　急诊TAVI手术风险极大，据国外文献统计，成功率仅为60%左右。然而，对于重度主动脉瓣狭窄突发难以控制的急性心衰患者，急诊TAVI手术却是唯一的生存希望。而陈茂团队之所以敢接手这类患者，并进行急诊手术，不仅在于挽狂澜于既倒的医者仁心，更在于完成超过450台TAVI手术，成功率全国领先的信心与底气。
　　为挽救每一位瓣膜病患者，他们正全力以赴。
　　

心脏之门也会有磨损

　　2015年，美国心脏病学会上，报道了治疗“主动脉瓣狭窄”的最新技术进展：一名接受经导管主动脉瓣置入术的患者，在手术当天没有住院就直接出院了。这一消息让主动脉瓣狭窄的新晋解决方案——TAVI技术，成为了结构性心脏病治疗领域热点中的热点。
　　作为先行者之一，四川大学华西医院心脏内科自2012年4月成功开展西部地区首例TAVI以来，在学术和技术带头人陈茂的领导下，联合相关兄弟科室及机构已建立了一支结构合理、技术过硬的产学研用多学科创新团队。经过多年不懈努力，团队除已逐步确立了心脏内科瓣膜疾病介入治疗亚专业在国内的优势地位外，更为该技术的推广应用及国际竞争力的提升做出了重大贡献。
　　那么，主动脉瓣膜狭窄究竟是一种怎样的疾病呢？陈茂生动形象地为记者讲解了相关的医学知识和案例。他介绍，人的心脏有“两堵墙”和“四扇门”。“两堵墙”是左右心房之间的房间隔和左右心室之间的室间隔。房间隔缺损、室间隔缺损，也就是“墙”裂了。现在可以比较方便地用介入手段来治疗，通过导管放置一个类似“小伞”一样的器械来“补墙”，基本不用开胸手术。
　　而“四扇门”分别为左心房与左心室之间的二尖瓣、右心房与右心室之间的三尖瓣，右心室与肺动脉之间的肺动脉瓣，左心室与主动脉之间的主动脉瓣。左心室收缩时，血流向上猛冲，将主动脉瓣推开，然后血液进入主动脉，进而流向全身，维持身体所需。因此，主动脉瓣这扇门可以说非常重要。
　　“就像牙齿经常用会有缺损一样，心脏的这些门天天都在推，长期开闭一定程度就会有磨损。而且，主动脉瓣有好几层，表层有磨损以后，异常血脂等一些不利因素就有可能进入另外几层，久而久之会导致钙化，门的活动度降低，对合的地方互相黏在一块。门开的缝越来越小，就可能引发各种症状，甚至突然死亡。主动脉瓣狭窄这种疾病早期没有症状，但如果不及时治疗，结局会非常不好，病情最重的患者5年生存率不到4%,甚至低于肺癌等多种恶性肿瘤的5年生存率。”陈茂说。
　　　　主动脉瓣因为狭窄而需要治疗，在过去一直依赖开胸手术。但发生主动脉瓣钙化狭窄的，一般是高龄患者，情况差、合并症多且严重，许多患者都不能耐受开胸这样的大手术。以前医生只能眼睁睁看着这些患者一步一步走向心衰、走向死亡。国外统计资料显示，临床上有40%重度主动脉瓣狭窄患者无法接受外科换瓣手术，对此类患者而言，保守治疗年死亡率高达50%左右。
　　TAVI的出现让这一类患者有了救命和改善症状的机会，也为原本要接受高风险外科手术的患者提供了更好的选择。通过导管，用一个金属支架与生物瓣膜复合在一起的器械替换掉已经钙化狭窄的主动脉瓣，就可以挽救重度主动脉瓣狭窄患者的生命，实现不开胸就能给心脏“换门”的目标。
　　

助力瓣膜生物材料国产化

　　我国人口基数大，加之人口老龄化进程日益加剧，罹患主动脉瓣狭窄的人群极其庞大。据估计，我国需要手术治疗的主动脉瓣狭窄患者至少上百万。
　　陈茂说之前最让他感到难过的是，很多病人找来时，因为人工瓣膜缺乏的缘故，他并没有办法为患者及时进行TAVI治疗。濒临死亡的病人等候TAVI治疗的数目其实不在少数。陈茂讲述了2015年春节前发生的一件事：“有一个70多岁的病人在等待人工瓣膜。病人大年三十给我打电话，我问她情况怎么样，她说挺好。结果第二天她爱人来电话说，老伴儿头天晚上已经走了，走得很快。”在陈茂那里，这样令人惋惜的例子还有很多。
　　忆起那些日子，陈茂痛心地告诉记者：“我们知道TAVI能够让患者获益，但当时真的没有办法拿到人工瓣膜，哪怕出钱都很难拿到。如果说这是不治之症，患者、家属和我们，或许都能够平静地接受，但是它不是不治之症，如果只是因为有这些限制因素不能进行TAVI治疗，我们心里都会有遗憾。”
　　人工瓣膜到底是一件怎样神奇的东西呢？陈茂介绍，它虽然在材质上并不复杂，但却是一种高附加值的东西，要用很多猪或牛的心包才能挑选出合适的材料，做出一个瓣膜，而且并不是所有的猪或牛心包都能做。“把猪或牛心包取下来以后，还要一一对比，因为心包厚了不行，薄了也不行。其实TAVI瓣膜贵在哪里呢？就在于是手工制成的，是一针一针缝上去的，而且缝制不能有丝毫差错，没有办法通过机器来完成，一个瓣膜的缝制大概需要几百针。”
　　为推动首个国产瓣膜上市，并推动瓣膜生物材料的国产化进程，陈茂作为带头人联合四川大学、华西医院、启明医疗以及易迅通健康医疗等多家单位构建了多学科创新团队，参与了国产Venus-A瓣膜疗效评价的主要临床试验，证实了Venus-A瓣膜的安全性和有效性，推动了中国境内第一个TAVI瓣膜的CFDA批准。上市后Venus-A瓣膜已应用于近千例患者，直接经济效益逾1亿元，真正解决了中国无瓣膜可用的困难，给数十万主动脉瓣狭窄患者带来了福音。国家心脏中心阜外医院高润霖院士在一次采访中曾评价说：“Venus-A是迄今第一个在进口同类产品之前获批的中国造的心血管疾病创新医疗器材，它创造了历史。”
　　除助力中国国产瓣膜创新，推动首个经导管人工瓣膜的上市外，陈茂还带领团队参与研发了国际上首款“即取即用”的Venibri预装载干瓣，并作为首席专家领导国际团队于2016年10月27日，在阿根廷科连特斯Institute De Cardiologia医院实施了全球首例人体置入。临床试验结果在2017年10月30日发布于European Heart Journal（《欧洲心脏病杂志》）Cardiovascular Flashlight（心血管亮点）栏目中。
　　Venibri瓣膜的全球首例人体置入由陈茂、冯沅教授担任主要术者。患者为82岁的阿根廷女性，因进行性加重的呼吸困难入院，经心脏彩超证实为重度主动脉瓣狭窄。
　　由于患者高龄且存在多重合并症，外科不考虑进行开胸主动脉瓣置换。心脏CT评估提示患者解剖适合进行TAVI。CT显示患者主动脉瓣为三叶式，轻度钙化，主动脉瓣环周长为72mm。按照Venibri瓣膜尺寸选择表，选用29mm的Venibri瓣膜。拆除包装并注射生理盐水排气后，Venibri瓣膜即已可供置入。
　　他们采用股动脉作为TAVI血管入路，基本置入过程及技巧与其他自展瓣相似。术后造影及超声均显示瓣膜工作良好，无瓣周漏，超声测量的术后主动脉瓣跨瓣压差仅为4mmHg。从拆除包装到Venibri瓣膜置入完成并顺利撤出输送系统，仅耗时15分钟。术后患者症状明显缓解。随访至6个月时，患者状态良好，未发生任何不良反应。
　　Venibri瓣膜置入之所以耗时少，是因为该瓣膜在制造过程中就完成了在输送系统上的装载，并通过“干膜”方式保存。使用时仅需经过拆开包装，排出输送鞘空气等处理后，即可进行人工瓣膜置入，从而实现了产品在手术室的“即拿即用”。相比使用戊二醛保存的传统瓣膜，该预装干膜极大地缩短了人工瓣膜的准备时间，这对于通过TAVI治疗高危险度的主动脉瓣患者，尤其是循环不稳定的患者具有重要意义——既方便了医生操作，又减少了患者的等待时间，降低了患者的血流动力学崩溃及其他风险。另一方面，通过戊二醛保存的人工瓣膜，可能会因戊二醛残留从而影响瓣膜的耐久性，干膜技术则很好地避免了这一问题。由于摆脱了传统戊二醛对瓣膜的处理，更大大提高了瓣膜的抗钙化性能和使用寿命。国际著名结构性心脏病专家、德国的Horst Sievert教授认为：“预装载瓣膜技术是在2002年经导管瓣膜技术出现后的又一个里程碑，它将较为复杂的瓣膜置换手术变得像心脏支架手术那样简便，一定会让更广泛的医生和患者获益。”
　　陈茂团队的一次次创新推动了国产瓣膜向特色化、国际化发展的步伐，提升了中国TAVI瓣膜的国际影响力和竞争力。随着国产瓣膜的声名远播，邀请陈茂做TAVI治疗技术指导和经验推广的国家和地区正日益增多。
　　

拓宽TAVI适应症

　　有了瓣膜，下一步要开展的就是手术，那么TAVI是如何进行的？陈茂展示了一个手术技术模拟图：从病人大腿上的股动脉穿一根管子，通过这根管子进行TAVI。管子里面有支架、有瓣膜，顺着血管进入到心脏主动脉瓣的位置，然后管子退出，支架就像开花一样打开了。猪或牛心包制成的瓣膜是固定在支架上的，只要把支架放在恰当的位置，以前的瓣膜被挤到旁边，支架里的新瓣膜就开始工作了。“原理非常简单，如果前面的准备工作都做好了，完成瓣膜置入这一步一般只需要半个小时不到的时间。在我们这儿做TAVI手术的患者平均年龄是74岁，最大年龄超过90岁，一般术后第四天、第五天就出院了。”
　　《2017HAACC瓣膜病指南》中曾提到，经股动脉TAVI手术的主要适应症为主动脉瓣狭窄等，而单纯主动脉瓣反流病在心脏瓣膜病中虽高发，但除保守治疗和开胸手术外，暂时还没有其他有效的治疗措施。看到广大患者求医无门的情况，陈茂带领团队开始进行一项拓展创新——利用经股动脉TAVI手术对“单纯主动脉瓣反流”患者进行治疗。
　　来自贵州的74岁李奶奶被确诊为重度单纯主动脉反流，由于年龄较大和心理因素，当地医院建议进行保守治疗。而进行了4个月保守治疗后，李奶奶的病情突然加重，眼前发黑频率越来越高，生活质量急剧下降。转到四川大学华西医院后，陈茂主刀为她实施了经股动脉TAVI手术。手术过程十分顺利，手术结束后超声证实瓣膜无反流和瓣周漏，手术成功。
　　对于这次带领团队所做出的拓展创新，陈茂表示：“其实进行一切尝试与创新的初衷都是为了病人考虑，因为对于高龄单纯主动脉瓣返流患者而言，TAVI手术能在减轻患者的心理负担的同时提高手术效率，降低手术风险，所以我们开始尝试把这项技术运用于此。从目前已完成的病例来看，患者们的预后大都很好。”
　　除了这项拓展创新外，针对中国患者的特定解剖结构，陈茂还带领团队继续开展了其他新技术的研究，拓宽了TAVI的适应症。
　　在欧美指南中，主动脉瓣二叶畸形曾一度被认为是TAVI的相对禁忌，但在我国特别是西部地区，二叶畸形主动脉瓣狭窄却具有很高的构成比，为了使这部分患者可以受益于TAVI技术，陈茂带领团队在主动脉瓣二叶式畸形的TAVI治疗方面进行了一系列的研究，为全球更好地认识这一知识空白提供了重要参考。
　　联合国外专家，陈茂在国际上首次提出了符合TAVI技术的二叶主动脉瓣新分型，将脊和联合部的分布特点纳入新的二叶分型标准，这一标准也在国际上得到了广泛认同。其次，他带领团队在国际上首批采用球囊测瓣（balloon sizing）策略为二叶畸形主动脉瓣狭窄患者选择生物瓣膜尺寸，降低了术后瓣周漏等并发症的发生率。另外，他还联合国外专家提出了根据环上结构综合评估选择生物瓣膜尺寸的策略（supra-annular sizing策略），优化了严重钙化主动脉瓣狭窄患者生物瓣膜尺寸选择的方法，降低了术后瓣周漏等并发症的发生率，同时还为瓣膜生物材料的研发提供了技术指导。除此，他还首创了Reshaping TAVR术式治疗主动脉瓣二叶式畸形，并牵头了该术式在国际多中心的研究，更在国际较早报道证实了TAVI治疗主动脉瓣二叶式畸形的安全性及有效性。这部分成果已发表于Nat Rev Cardiol，JACC: Cardiovasc Interv等顶级心脏专业杂志上。
　　在拓宽TAVI适应症的研究上，虽然陈茂已成果累累，但他并未停止继续探索。无钙化主动脉瓣狭窄长期被视为TAVI禁忌症，针对这个问题，陈茂带领团队总结了这部分少见病理表现患者的TAVI术后转归，在国际上早期证实了TAVI治疗无钙化增厚为主型主动脉瓣狭窄的安全性和有效性。同时，采用“直接植入瓣膜”的策略治疗无钙化增厚为主型主动脉瓣狭窄，降低了术后并发症的发生，填补了业界对这类患者术前分析及术中操作认识的空缺。这部分研究成果发表于国际著名期刊Eurointervention上。
　　

提升中国TAVI国际竞争力

　　陈茂说，TAVI技术本身对操作要求较高，因此操作者的综合知识显得尤为重要。TAVI是尤其讲究操作者的学习曲线，国外数据明确提示，在操作者的学习曲线比较短的情况下，患者出现并发症的几率及手术失败的几率都会显著增高。所以TAVI需要的不止是心内介入医生，还需要一个由心内科医师、心外科医师及其他专家构成的心脏团队来实施。“由于主动脉瓣周边有冠状动脉开口、升主动脉和心脏传导束等重要解剖结构，在TAVI操作中，如果严重影响了这些解剖结构的功能和完整性，很有可能导致严重甚至致命的并发症发生。因此，只有心脏团队的共同参与，才能够增加TAVI的成功率。”陈茂告诉记者。
　　按照“临床问题牵引—基础研究项目探索—创新器械研发—成果转化—回归临床实践”的创新模式，作为带头人的陈茂联合四川大学、四川大学华西医院、启明医疗以及易迅通健康医疗等单位，已构建了一支产学研用多学科创新团队，在助推国产瓣膜国际化发展和拓宽TAVI的适应症方面已做出了积极的贡献。为加大国内TAVI技术的推广并提升中国TAVI的国际地位，创新团队仍在发力。
　　团队参与了国内经导管主动脉瓣置入术的相关指南制定。通过组织TAVI培训班、手术直播演示及赴数十家国内知名医院进行TAVI手术现场督导，建立了系统性培训体系，培养了一大批TAVI技术骨干。为推动国内TAVI的技术标准推广，做出了积极的努力。
　　为提高中国TAVI的国际竞争力，陈茂本人更以PCR-CIT China Chengdu Valves执行主席、PCR London Valves国际联合主席、PCR Tokyo Valves联合主席及EuroPCR学术委员会委员、AsiaPCR、TCT、CSI特邀专家（faculty）的身份，在上述会议中，担任主席、主持和专题讲者，积极推动和参与了聚焦中国的多个国际联合论坛，向国外同行介绍了中国TAVI的发展和经验，并多次受邀在国际大会上进行手术演示直播，充分展示了中国成熟的TAVI技术水准。
　　除此之外，团队更通过主办国际顶级瓣膜病介入学术会议来进行TAVI技术的推广。联合国际著名学术会议品牌PCR，团队已连续成功组织和举办了4届中国（成都）国际心脏病介入治疗会议（PCR-CIT China Chengdu Valves），每年都有来自10余个国家与地区，逾百家大型医院参加，培养出一大批TAVI技术骨干和多家具有成长潜力的TAVI中心，极大推动了TAVI在亚太地区尤其是中国的规范化应用。
　　通过这些努力，陈茂希望能让国内越来越多的医生掌握TAVI的操作技能。他说：“向国际会议进行TAVI转播，跟国外同行进行交流，我们和国际相关机构的互动越来越多。在同一个起跑线上，虽然稍微晚跑了一点，但是我们非常有希望追上他们。通过不断完善TAVI技术，让越来越多的主动脉瓣疾病患者受益，是我们不变的追求。”