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作者：倪海波 孙雅琴 发布时间：2020-07-31
导读： “从认识上来说，用干细胞研究胚胎早期发育是一个从无到有、从0到1的过程。”清华大学航天航空学院副教授邵?说。回国之前，他曾在美国密西根大学傅剑平教授实验室学习和工作过，所做的刚好是“人造胚胎”。有趣的是，邵?并不是一个传统意义上的生物学学者，他的“本命”专业其实是力学。他倾向于解决那些有实用价值的问题，如果学科“碰撞”能够迸发出解决问题的“火花”，他就乐于去打破边界，去钻研发展力学引导的生物与健康相关的新技术。用他的话说，“本质其实是在力学引导之下，把工程学、力学、生物学、医学等相关领域融合交叉，解决临床相关、应用相关的健康问题和医疗技术问题”。
自2001年起，《麻省理工科技评论》每年都会评选出当年的“十大突破性技术”，这份在全球科技领域举足轻重的榜单曾精准预测了脑机接口、智能手表、癌症基因疗法、深度学习等诸多热门技术的崛起。在2018年的榜单上，“人造胚胎”赫然在列。
这项技术背后，凝聚了英国剑桥大学、美国密西根大学、美国洛克菲勒大学等数个研究团队的心血。其入选理由是，在不使用卵细胞或精子细胞的情况下，研究人员仅从干细胞中就可以培育出类似胚胎的结构，为创造人造生命提供一条全新的途径。
“从认识上来说，用干细胞研究胚胎早期发育是一个从无到有、从0到1的过程。”清华大学航天航空学院副教授邵玥说。回国之前，他曾在美国密西根大学傅剑平教授实验室学习和工作过，所做的刚好是“人造胚胎”。有趣的是，邵玥并不是一个传统意义上的生物学学者，他的“本命”专业其实是力学。他倾向于解决那些有实用价值的问题，如果学科“碰撞”能够迸发出解决问题的“火花”，他就乐于去打破边界，去钻研发展力学引导的生物与健康相关的新技术。用他的话说，“本质其实是在力学引导之下，把工程学、力学、生物学、医学等相关领域融合交叉，解决临床相关、应用相关的健康问题和医疗技术问题”。
跨过学科门槛
2006年，清华大学工程力学与航天航空工程专业大二学生邵玥参加了学校的暑期小学期项目。他遇到了一个有趣的课题，有关天然生物材料的研究。天然生物材料经过上亿年的自然演化和优胜劣汰才在自然界中脱颖而出，它们都是由多种成分组成的复合材料，具有优异的性能，能够为人造复合材料的设计与优化提供范例。当时，清华大学冯西桥教授和赵红平教授正在研究天然生物材料中的力学性能，比如蚕丝和蜘蛛丝的微纳米结构与力学性能等。参与到这样的课题中，邵玥仿佛推开了新世界的大门。
“在这之前，我一直以为力学就是和机械打交道的，没想到还能和生物学、和‘活物’扯上关系。”邵玥对“活物”有一种执着，从涉足珍珠母等生物复合材料的强韧化机制开始，他越来越希望能够探索一下力学与细胞组织之间的交叉。但真正跨过学科间的边界并不容易。本科时，邵玥尝试去了解生物学基础，被“细胞”“蛋白”等术语先给了一个下马威。“学科门槛是存在的”，邵玥明白了这个现实，想要跨过学科门槛，他必然要投入更多。“如果真有兴趣去做一件事，‘时间和精力’不应该成为障碍”，邵玥说。
在清华大学拿到固体力学专业硕士之后，邵玥远赴美国密西根大学机械工程系攻读博士学位，理由很简单，导师傅剑平教授从事的方向刚好是机械工程与生物学交叉。到美国之初，他的精力主要放在了建立多尺度的生物力学实验技术上。“我们说的对细胞进行微纳米加工或者为它们构建微环境，其实就是借助生物力学手段搭个房子、修个草坪、搭个亭子、修栋楼，然后让干细胞住进去，观察它会和这个机械环境发生怎样的相互作用，从而决定如何运用机械环境或者说工程手段对细胞行为进行调控，让它产生我们想要的行为和功能。”此时，邵玥的研究对象已经变成了干细胞。他觉得这是个有趣、有用的“家伙”——干细胞来自胚胎、胎儿或成体内，具有在一定条件下无限制自我更新与增殖分化能力，能够产生表现型与基因型和自己完全相同的子细胞，也能产生组成机体组织、器官的已特化的细胞。“生物体由细胞组成，但细胞不是永生的，每隔一段时间，旧的细胞都会被新的细胞替换掉。新的细胞从哪里来？就是从干细胞来。干细胞就像一个源源不断地能供给我们身体对细胞再生需求的源头。”邵玥强调道。
此时的他，已经跨过了“萌新”阶段。对生物学和力学的了解越深入，他就愈发明白对于细胞的刻板印象应该打破。古早时期，学界为细胞贴的标签是“化工厂”，“一个囊泡里面包着一堆分子、液体等，它们之间发生化学反应”；但如今，细胞更像是一部机器，在组织尺度和分子尺度上都能观察到，无论细胞内部还是细胞之间都存在大量的力学过程。经过20多年的发展，这一观点已经被学界广泛接受，学者们至今仍在不断发现力学在生物体中的重要作用，一个个“新大陆”被标识出来。
“如果说以前是由‘生物之手’‘化学之手’来调控生命，现在就多了一只‘力学之手’，和之前的方法互补，实现一些之前实现不了的东西。这其实是解放了大家的思想。”但邵玥也有些焦虑，在这20多年，学界对“力学之手”的重心还处于“地理大发现”阶段，“发现这么多新大陆有什么用呢”，他忍不住想，“把新大陆用起来，解决实际问题，才有意义”。如果能揭示出力学因子在干细胞发育、再生与疾病过程中的独特作用以及与其他因素的协同作用，就能为推动生命科学与医学的进步、认识人类的发育、生长、再生修复、疾病等重大基本问题提供新的方法与知识，并奠定转化应用的基石。
从此，“用力学之手调控生命、提升健康、改进医疗技术”就成了邵玥的研究导向。在美国期间研究胚胎发育、药物递送等，是出于这个原因；回国之后决定在人类胚胎发育生物力学领域发力，也是受其指引。“开始涉足就是单纯感兴趣，但后来决定做下去是觉得有必要。比方说我回国做这个方向，会有国家经费投入、学生和团队投入进来，是不是值得、有没有必要，肯定得考虑清楚，不能说只是因为个人觉得‘好玩’，这不符合我的价值观。”邵玥郑重道。
引领合成胚胎学
“我们知道，怀孕过程中受精卵在形成之后一定要着床。但胚胎着床到底是怎么发生的，几乎没人知道。”邵玥表示，受精卵形成1～2周就开始着床，但在这个阶段，现有条件下没有任何试纸可以检测出来是否怀孕，更不可能获得样本。目前美国收藏的极少数胚胎着床样本，也是20世纪五六十年代在为女性患者做检查时意外获得的；而来自相关机构捐献的胚胎样本，大多数状态不佳，导致体外研究效率低下。
人类早期胚胎样本获取难度大，且存在伦理学争议。传统动物模型，如鼠、鸡、猪等，与人类在早期胚胎发育上有着显著分歧，又限制了模式生物在该问题上的有效性。学界想要在人类胚胎早期发育上做出实质性突破，实在是太难了。哪怕人类胚胎干细胞的出现为体外研究胚胎发育提供了基础，学界也仅着眼于对胚胎后期器官发育的研究。至于对第1～2周（着床期）人类胚胎发育的研究，过去半个多世纪都停滞不前。但邵玥觉得，以前的方法行不通，不代表力学引导下没有惊喜出现。“胚胎不着床就没法发育，把着床期的事情研究清楚了，治疗不孕不育也能更有针对性。”
邵玥真的发现了惊喜。博士阶段，他尝试在软凝胶的支架上培育干细胞以形成更有组织的三维结构，以寻找神经组织的早期形态。意外发现，当细胞培养于类似于体内环境的三维基质内、且基质的刚度低于一定阈值时，这些细胞似乎比预期变化得更快，它们甚至在几天内迅速地排列成一个不对称的囊状结构。而这个囊状结构很有可能就是胚胎的核心，因为它能够自发产生空腔并对称性破缺，在一侧产生羊膜上皮细胞而在另一侧保留未分化的柱状上胚层细胞，这是羊膜囊的重要特征。
“这当然不是一个完整的胚胎，但它和真正的胚胎十分类似。因为羊膜囊构成整个胚胎的核心，对着床期胚胎发育至关重要。这个核心，我们通过仿生学和生物力学实现了。太神奇了。”
对邵玥和他所在的整个团队来说，这是一个天赐的机遇，难以置信却振奋人心。经过进一步研究，他们证明这的确能够模拟出早期人类羊膜细胞的生物学特性，并且与动物学模型试验结果吻合。这是国际首例使用胚胎干细胞在体外重组着床期人类胚胎羊膜囊。该研究证明了基于仿生学与生物力学的技术思路可以完成传统生物学所未能完成的重要科学与技术突破，为研究人类胚胎早期发育提供了不可或缺的手段。相关成果发表在Nature Materials、Nature Communications等国际顶级期刊上，邵玥为第一作者。他们的工作得到了国际学术界的高度认可，并与英国剑桥大学、美国洛克菲勒大学研究组共同开创了“合成胚胎学”的新方向，被《麻省理工技术评论》列为2018年“十大突破性技术”之一。
更为重要的是，邵玥的工作在伦理上是“安全”的。研究中所使用的胚状体在生物高分子凝胶以及透明合成树脂培养皿中生长并死亡。在进行成果展示时，邵玥特意在PPT里加了一页，着重说明这些胚状体完全不具备发育成完整人类胚胎的任何可能性。这一点，得到了美国凯斯西储大学教授玄仁洙（Insoo Hyun）等多位生物伦理学家的认可。
“有人跟我说，没想到着床期胚胎发育这件事，被你们搞机械工程的给做出来了。”听到这样的赞叹，更坚定了邵玥跨界的信心。“我们跟疾病打架，当然是有什么方法都要用上，既然能放开手脚协同作战，没道理自缚膀臂。”
科学无国界但技术有
“出国的时候没想好在哪一个节点回国，但一定要回来，不可能在外面待一辈子。”邵玥说道。这些年来，在事业轨迹上，他画下了一个大圈。
“我在清华读硕士期间做的是生物材料，研究其内部结构和力学性能之间的关系。事实上，刚到美国密西根大学时，也还是想把细胞当作一个‘活’的多尺度材料来探讨。研究到一定程度，发现还是太基础了，我更想去看如何通过力学引导让细胞实现我需要它实现的功能。比方说，想让干细胞分化成对治疗一系列疾病有用的细胞，它就能分化成功。做了一些尝试之后发现我们实在没办法获得相关临床样本，就只好停掉，回头来做胚胎发育。”
邵玥注意到，很多药品说明上都会注明“孕妇慎用”或者“对孕妇、胎儿毒理不明”，“因为动物试验结果与人体不一定通用”。那么，如果能用干细胞分化成发育过程中的重要结构，是不是就能借助这个结构来测试阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等常用药是否对胚胎发育有毒性或产生不良影响呢？
在美国密西根大学完成了用干细胞模拟早期胚胎发育的短期博士后项目后，2017年8月，邵玥进入美国麻省理工学院Koch综合癌症研究所，希望能够学习到如何把一个基础研究转向实际问题。“把基础研究和转化研究都走一遍，我自己做的时候才能明白怎么基于实际需求去把理论实现实用。”
在这一阶段，邵玥的重心转到了医学工程、药物递送等方面。他们开发了一个基于细胞与环境间生物力学作用的组织类器官研究平台。该平台融合了来源于成体组织的上皮干细胞和一个三维、低刚度的培养环境，以构建类似于体内组织的上皮类器官。进一步的，将该方法与高通量筛选技术结合后，“可以作为一种药物测试和筛选系统”，邵玥解释道。他们利用干细胞分化成类似口腔黏膜、呼吸道黏膜等组织的小结构，构建模型去检测常见物质的毒性。比如：咖啡、烟酒等对口腔黏膜组织的再生会产生什么影响？常用食品添加剂对口腔黏膜的干细胞有没有杀伤作用？常见药物的毒性是否可以通过常见事物来舒缓“研究这个有什么用呢？再打个比方，假如可以通过橘子水缓解，那么我们就能把橘子水的相关成分放到漱口水和牙膏里进行口腔保健。我们也尝试了用分化出来的羊膜囊来测试常用药，布洛芬和扑热息痛对比，布洛芬的毒性要稍微高一些。这个结果跟医生的临床经验是一致的。”
不知不觉，邵玥在美国已经走过了8年。生物材料、胚胎发育、组织再生、药物递送一步步走来，他的接触面越来越广，也从理论兴趣逐渐转化到解决实际问题上来。但归根结蒂，这些都是他自己想要做的事情。“基础研究很重要，实际问题也很重要，这次回来就是画了一个大圈，把这些东西兜起来去为实际服务。”他心里十分清醒，回国是一定要回国的。在国外时间越久，他就越觉得哪怕博士后出站再待十年，也不会有什么归属感。“我们说科学无国界，但技术有国界，社会文化和经济体制也有国界。客场作战，再怎么卖命，人家也不会真拿你当自己人。回国、回清华，是可以打主场的，可以发挥我全部的能力为自己的国家为自己的人做事情，无论从情感还是配合默契上来说都会更好。”
蓄势扬帆待远航
2019年年底，邵玥打出了招聘博士后的“广告”。很醒目的是“多学科”和“双机制”。
“双机制”指向清华大学独立培养博士后和清华大学—深圳大学联合培养博士后，与他合作的是深圳大学生物医学工程学院助理教授李自达，也曾在傅剑平教授课题组攻读博士学位，早邵玥一年回国入职。“多学科”中明确表示了对生命科学、生物医学和工程科学背景人才的欢迎，包括干细胞与发育生物学、生物信息学、免疫调控、类胚胎与类器官、生物芯片、微流动技术、3D打印、微纳米制造、功能软材料等。
“我不排斥任何传统生物学方法，甚至很欢迎。但我选择的方向是单靠传统生物学方法不好解决的问题。这时候就需要跨学科融合了。”邵玥表示，学科是人为划分的，但问题是天然的，越复杂的问题越不可能刚好落到某一个领域里。所谓的“力学引导”，不是在强调力学一定要发挥最大的作用，而是推动一个观念的形成：打破学科边界，把“力学之手”解放出来，让力学成为解决生命科学、生物医学等问题过程中需要考虑进去的一环。
言谈之间，邵玥有一种做事的迫切。他也的确是个实干派，认定了融合生物力学与胚胎干细胞生物学是人类胚胎发育生物力学发展的未来之路，就决心在这一方向上蓄势发力。在国家和学校的支持下，他一方面会结合生物力学、仿生学与干细胞生物工程技术来研发合成人类胚胎学新技术，实现对原本无法研究的早期胚胎发育过程的体外重建与研究；另一方面运用体外胚胎发育模型来揭示力学—生物学耦合在胚胎发育中作用的新机制。
他再次强调了主动技术的重要性。例如，利用脂质膜泡介导的“超声镊”技术，在细胞团上的局部区域施加由超声波产生的非对称外力载荷；在类胚胎的培养环境中引入光致降解的聚合物微米颗粒，并通过局部光照引发细胞团外基质的局部软化；改良并放大传统上用于测量细胞膜力学性质的“微吸管技术”，从而将其用于在更大的尺度上表征羊膜上皮的宏观力学性能“细胞，特别是干细胞，以及生物材料和医疗器件，是我的3个重要研究对象。无论做什么，最终都是要为临床服务，改善人的健康状况。以前我在细胞和多细胞层面涉猎过医疗器件的相关技术，但都是在实验室阶段，现在希望够逐渐把这些研究一直做到临床。”
回国后，邵玥与清华大学医学院、清华大学长庚医院、301医院等保持了良好的合作关系。在一次学术交流时，他与长庚医院的一位副主任医师就增生性瘢痕问题达成了共识。一般来说，瘢痕不至于引起严重的功能障碍，但在特定情况下，增生性瘢痕甚至有可能产生癌变风险。“他在临床上遇到的问题是，即使做了处理，瘢痕的复发率也很高。我们希望能通过引入‘力学之手’，去探寻瘢痕的生长机制，从而寻找到抑制瘢痕或者降低其复发率的办法。”邵玥补充道，“对我来说，问题没有大小，只有有没有实用价值。我很期待和临床医生有更多的合作。”
一场突如其来的疫情多少扰乱了邵玥的节奏。但在他看来，科研本来就没有一帆风顺的道理，博士阶段他甚至直到第四年结束才找到“人造胚胎”方向。“想不想做科研？想做！喜欢做！能不能做？能做！”这样的扪心自问，让他明白了自己对科研的感情——始于好奇，忠于坚持，乐于创造价值。
“我从来不把自己放在一个峰值上。事情是没有尽头的，如果做成了，证明我还能做得更好。万一没做成就争取下次成功。”邵玥淡然陈述：“这就是我的态度！”
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