——两个创业者的故事，两个人的奇迹
本刊记者  王继红

　　 1999年，冠昊生物在国内注册，四年没有生产出合格的产品，宣告结业。是两个人，携手让冠昊生物起死回生，八年做到在深圳创业板上市，如今市值已达60多个亿，被北京大学光华管理学院收录为EMBA参考教材八大案例之一。这两个人，一个是时任也是现任冠昊生物董事长的朱卫平，一个是后来成为冠昊生物首席技术官，副董事长的徐国风。     

过去——200多万到60多亿，高新企业创业史上的奇迹

　　 冠昊生物的创立，来源于几个旅美华人学者想利用自己在美掌握的处理动物组织的新技术来发展我们中国人的高端医用产业的愿望。他们试图开发一类以动物组织为原料的天然生物材料，制成一系列生物型人工器官，如人工血管、人工韧带、人工食管、寿命更长的生物（心脏）瓣膜等等，并使之产业化。
　　 动物组织是与人体组织在组成和结构上最相似的材料，都以胶原蛋白为基质组成，相应器官及组织的结构如胶原纤维的排列、层次等都高度相似。理论上说，动物组织是人工器官的最理想材料。各国生物材料研究者都在致力于开发以动物组织为原料的生物材料，用于制造人工器官及植入替代体。然而，由于动物组织有三大缺陷，一直没有取得重大突破。
　　 缺陷一：稳定性差，易生物降解。
　　 传统上，动物组织参照尸体的甲醛（福尔马林）保存法，用戊二醛交联胶原来稳定，通称固定。戊二醛虽比甲醛毒性小，仍具有相当毒性，用戊二醛固定的动物组织，植入体内会随着生物降解而释放出有毒性的戊二醛，毒害周围组织，这种长期残留的毒性造成动物组织难以在人体上应用。
　　 当时，冠昊创办人发明了一种新的固定技术，并获得美国专利授权。这种技术可以使稳定性增加并可调控，固定产物降解时不会释放出有毒物质，生物相容性更好。几位创办人就是想凭这一技术打天下。
　　 然而，动物组织还有其他两大缺陷：
　　 缺陷二：作为异种组织，植入人体后会引起强烈的免疫排斥反应。
　　 国内外一直以来都没有行之有效的办法来解决。曾有人试图用抑制人体免疫功能的办法来强迫人体接受这一异物，但收效甚微。
　　 缺陷三：动物组织易发生不可逆变性，难用经典灭菌法灭菌。
　　 无论是γ—射线辐照灭菌，还是高压加热灭菌，都使其发生不可逆变性，力学性能降低，大大影响其应用。
　　 只靠一个固定技术，难以克服动物组织的固有缺陷；回国创业，“水土不服”，对国内情况尤其是医疗器械产业化的路径不熟悉；国有制风投、创投融资更偏向于搞稳健投资，不愿做冠昊生物这样风险较大的公司，使得几个创业者，一时难以融到资金。
　　 出于无奈，公司的几位创办人只好通过朋友熟人来融资。资金有限加上技术不足，让冠昊生物近四年未能做出合格产品。只有投入，没有产出，有限的资金用完后，多数投资者不愿再注资，为避免负债扩大，经全体股东同意，公司宣告结业。到了结业遣散时，公司只剩下董事长朱卫平和一个职员，一个司机和两个技工共5人处理余下的事务。就是在这种情况下，朱卫平邀约徐国风来他的公司参观。
　　 徐国风教授是中国生物材料领域的领军人物，中国生物医学工程学会的学术带头人及技术专家。早年曾在暨南大学创建国内第一所以生物材料为研究方向的生物医学工程研究所，成为当时全国生物材料学术交流的中心；参与创建了中国生物医学工程学会生物材料分会，担任分会的第一、二、三届秘书长长达12年；还和顾汉卿教授共同主编了国内第一本生物材料专著《生物医学材料学》，在生物材料的分子设计和再生医学工程制品研发方面皆拥有很深的造诣，拥有数十项中外专利；同时也是国内外最早倡导再生医学工程研究，倡导用生物模板原位诱导再生的学者之一。
　　 一直以来，朱卫平都不相信天然生物材料这一很有前景的产业会这样夭折，认识徐国风后，心中那濒于熄灭的火焰，重新燃起了希望。带徐国风参观濒临结业的公司后，朱卫平问他是否有兴趣和信心将这奄奄一息的公司重新搞起来。徐国风答：“有！”
　　 朱卫平当时说的话让徐国风记忆尤深：“徐教授，我给你50%股份，我们共同搞好这家公司，你不是为我打工，你是为自己打工。”
　　 徐国风心里十分感动！他还是第一次遇到愿意分一半股权给自己的老板。知道朱卫平为企业付出的心血，徐提出朱55%，自己45%。
　　 朱卫平就问：“徐教授，你认为你的技术值多少钱？”
　　 “起码一百万以上吧。”徐不假思索脱口而出，说后暗暗后悔，觉得说少了。
　　 朱卫平马上说：“好！你的技术值100万，占45%，那我出115万现金，占55%。”
　　 就这样，朱卫平和徐国风从115万现金开始，重新把企业运作起来。显然，115万元是不够的，尤其当研发进入临床试验之后，需要投入更多，后来朱再投入100多万元，两人股份比例变为60%:40%。
　　 重组后的研发进展很顺利。2003年重组，2005年，冠昊生物便拿到首个产品的试产证。有产品开始销售之后，很快融到了资金，新的资金注入让两人如虎添翼。这样，冠昊由200多万起步，经8年艰苦创业，至2011年在深圳的创业板上市，市值达40个亿，增值1600倍，创下高新企业创业史上的奇迹，现在市值已经超过60亿。

现在——以先进技术制胜，与进口产品争夺市场，创奇迹

　　 多数情况下，国产产品与进口产品竞争，靠的是价格便宜。然而，冠昊生物的产品靠的是技术，不是低价。冠昊产品售价与进口产品相当，甚至某些规格比进口产品还贵，产品市场占有率却达40%以上，在国内外众多品牌竞争下，国内市场占有率第一。
　　 徐国风谈到，在产品的市场开拓过程中，冠昊曾遇到过不少困难。由于产品属创新产品，许多大医院不相信这家小企业能够研发出。曾有医院对冠昊的销售人员说，“你回去吧，我们不会用你们产品的，我们手术刀、剪刀都是用进口的，何况你这类国产的产品！”许多医院都要经过冠昊反复讲解产品的技术特点，并经过多次免费使用，才认识到产品的优良品质。
　　 然而，正所谓“真金不怕红炉火”，经过了两三年的耐心推广，冠昊生物的产品已逐步取代了进口产品，成为国内市场占有率第一的产品。
　　 冠昊生物的优势之一，是拥有自主知识产权的核心技术。针对动物组织固有的缺陷，冠昊生物创建了四大核心技术，把动物组织变成可诱导人体组织或器官进行再生性修复的新型生物材料，并环绕这四大核心技术及其开发的产品，申请了103份中外专利，已获得授权的有90项，其中美国专利11项，加拿大6项，欧盟6项，日本6项，澳洲8项，俄罗斯8项，英、法、德各1项，中国42项。
　　 这四大核心技术分别是：
　　 ①环氧固定技术。
　　 用于固定动物组织，比传统的戊二醛固定法优越许多，无残留毒性，生物相容性好，稳定性可在较宽范围内调控，易于做到使降解速度与组织生长速度基本同步，有利于再生性修复。
　　 ②多方位去免疫原性（又称去抗原性）技术。
　　 近年发展起来的免疫分子生物学及免疫化学发现，引起免疫排异反应的不是胶原蛋白整个大分子，而是分子中某些处于特殊能量位置的基团，这些基团数量不多，但有较高的能量，易被机体的免疫机制所识别，易引起免疫应答，称为抗原决定簇或抗原表位。冠昊生物设计了从多方面封闭抗原表位的方法，有效去除有关基团的免疫原性（即抗原性），将动物组织的生物相容性提升到一个新台阶。
　　 ③胶原蛋白分子的力学改性技术。
　　 应用分子设计原理，冠昊生物通过适当交联及接枝的方法对胶原分子进行改性，提高其力学强度，以补偿因生化处理及灭菌处理所引起的力学损失，使生化处理及灭菌的自由度更大。
　　 ④富集生长因子及干细胞促进组织或器官再生性修复技术，也称诱导再生技术。
　　 冠昊生物应用偶联剂引入能凝聚生长因子和干细胞的组份，使之能征集生长因子及干细胞，原位诱导组织或器官的再生。
　　 依靠这四项核心技术，冠昊生物克服了动物组织的固有缺陷，开发出一大类生物相容性优异的天然生物材料，用于替代人体病变切除或外伤造成缺损的组织或器官，可诱导对有关组织或器官的再生性修复，这在无论国内国外都属于重大创新。
　　 徐国风说：“我们原本只想开发一种以动物组织为原料，生物相容性更高的天然生物材料，用于制造组织或器官的替代体。然而在动物实验中发现，经过我们核心技术处理的动物组织材料，能在植入原位诱导组织或器官再生。我们分别诱导了兔和狗的硬脑膜再生；羊的前叉韧带再生；狗的胸段8cm食管的再生；最近还诱导了兔和狗的角膜（板层）再生。我们的生物型硬脑（脊）膜补片在临床应用了之后，不少神经外科的医生在二次开颅手术修补颅骨时，都观察到产品诱导出人的硬脑膜再生，他们都纷纷向我反馈，打开颅腔后发现原来的补片不见了，长出了一个完整的硬脑膜出来。有些医生还专门拍了照片发给我。事实上，我们应用自己创建的有自主知识产权的核心技术，以动物组织为原料开发除了一大类能在原位诱导组织或器官再生的新型生物材料，我们称之为再生医学材料。”
　　 冠昊生物自主研发的再生医学材料及再生型医用植入器械产品技术指标均达到国际先进水平，填补了国内外产品的空白。目前，冠昊只有三个产品在销售。分别是生物型硬脑脊膜补片（脑膜建）、生物型胸普外科修补膜（胸膜建）、生物型无菌护创膜（得膜建）。而生物型组织补片、骨诱导型可降解吸收生物活性骨修复材料及其制品、微整形用耐吸收透明质酸交联凝胶、诱导再生型人工角膜、椎间融合器、疝补片等高新产品也正在研发。

未来——致力于发展再生医学产业链和产业群

　　 徐国风描绘冠昊的未来是以已有的再生医学材料及制品为中心向周边发展相关产业，如关节软骨ACI技术治疗产业；角膜损伤的再生性修复产业；免疫细胞保存和治疗产业；再生医学院抗衰老产业；再生医学美肤嫩肤产业等等，最终形成再生医学产业群。
向周边扩展的第一步，就是干细胞、前体细胞、免疫细胞技术应用的产业化。
　　 2013年，冠昊生物引进了ACI技术，应用膝关节软骨病变患者的自体软骨前体细胞与公司本身的再生医学材料结合（俗称“细胞+支架”），经过扩增培养后，再植入切除病变软骨的部位，使其在原位诱导再生性修复。
　　 为此，在冠昊的研发大楼建立了符合国际标准的，通过GMP体系认证的细胞及干细胞培养室。并与有关医院合作建立了“前店后厂”的运作模式，开展了这一新医疗技术治疗。由医院收治患者，用关节镜微创手术切除病变软骨，同时取少量健康软骨组织，交由冠昊的细胞专家提取前体软骨细胞，在再生医学材料支架上进行扩增培养，再送回医院植入切除部位，在原位诱导再生性修复。目前已完成多例临床，效果良好。
　　 通过多年的工艺优化筛选，冠昊已制出生物相容性高，可诱导角膜再生的人工角膜样品，并在兔和狗的角膜板层移植中诱导再生长出新的角膜板层。已送型式检验，准备进入临床试验。
　　 自体免疫细胞经扩增后用于治疗癌症，疗效已获业界认可，还有理论认为，青壮年时期将免疫细胞保存下来，到了年长体衰时再注回身体，可增强身体免疫功能，令人精神焕发，仿佛回复到青壮年时的体魄，这被称为免疫细胞抗衰老。冠昊生物也引进了免疫细胞保存技术，结合自身研发的细胞扩增技术，用于癌症及抗衰老治疗。
　　 徐国风坚信，这将会是一大突破，发展前景无限。他还特别提到IPS技术极有可能最先应用于皮肤，让皮肤细胞返老还童，让皮肤组织青春常驻。
　　 将成体细胞（如上皮细胞）诱导其重编程，使其转化为近似于胚胎细胞的多潜能干细胞的IPS技术被认为是细胞层面的“返老还童”，是干细胞研究的最新成果。
　　 2013年7月18日，国际学术权威杂志Science杂志刊登了北京大学生命科学学院邓宏魁教授和赵扬博士带领的研究团队在生命科学领域的一项革命性的研究成果——用小分子化合物诱导体细胞重编程为多潜能干细胞。这一发现引起学界的轰动。
　　 依靠敏锐的触觉，冠昊生物马上与邓教授联系支持其研究，并与北大签订合作协议，组建北大——冠昊干细胞与再生医学研究院，开展技术研究和应用研究，成果的产业化由冠昊公司独家实施。
　　 诱导成体细胞“返老还童”，最先是使用基因诱导，后来发现可以使用小分子多肽，而邓宏魁更进一步的发现只需要小分子化合物便可，重编程的应用前景可谓十分光明。
　　 抢占先机与邓宏魁合作是朱卫平和徐国风引以为豪的一步，也是冠昊生物未来战略的重要一步。徐国风预测，该成果将首先应用于皮肤细胞，让部分皮肤细胞重编程为多能干细胞，再诱导分化为皮肤干细胞和皮肤各细胞的前体细胞（即年青的皮肤细胞）。
　　 如果将这一技术运用到每天都用的美容化妆品上，就等于每天都能将一部分成年的，甚至即将进入老年的皮肤细胞“返老还童”为年青的、甚至是孩童时期的皮肤细胞，使皮肤、容貌青春常驻。引用水果保鲜的概念，又有学者称之为“皮肤保鲜”。
　　 尽管目前这种诱导重编程的方法有着转化率不高的缺点，只有万分之几，甚至十万分之几，但对于皮肤保鲜来说已经足够。皮肤的衰老并非猝然，而是今天有万分之几，明天有万分之几的日积月累，缓慢老化。因此，只需要每天有万分之几的皮肤细胞“返老还童”，就足以减缓甚至对消这一老化过程，令人容貌青春常驻。
　　 徐国风说要实现皮肤的“返老还童”，还需要解决许多实际的问题。例如，如何使诱导小分子能被皮肤所吸收，并进入与皮肤细胞发生作用的微空间，如何诱导多能干细胞分化成皮肤干细胞及皮肤各细胞的前体细胞等等。
　　 对此，徐国风自信能与邓宏魁教授的团队一起研究解决有关应用的技术问题，并正计划兼并一家基础较好的化妆品公司，作为实施干细胞与再生医学嫩肤美肤的平台。
　　 冠昊公司能否在不久的将来，开创出干细胞与再生医学美容新时代？徐朱这两人能否再创造出新的奇迹？和邓宏魁能否获得诺贝尔奖一样，都是令人着迷的问题。
　　 可以想象的是，一旦皮肤“返老还童”技术研发成功，诺贝尔奖将十分可能落入邓宏魁囊中，而冠昊，也将一跃成为世界上最辉煌的公司。
　　 届时，世界将迎接令人振奋的奇迹。