——记复旦大学生命科学学院研究员鲁伯埙
本刊记者  徐 赛

　　 神经疾病是如今常见的一种疑难症状，给患者带来了无尽的痛苦和麻烦。神经疾病在基因层面有两种最本质的产生机制：一是基因功能缺失导致神经功能缺陷；二是变异基因的新功能导致疾病。因此，研究神经功能的基因机制，以及如何抑制变异基因的新功能来治疗疾病是重要的科学问题。
　　 在这片未知领域，无数科学家开启了探索之旅。复旦大学生命科学院研究员鲁伯埙，是这条漫漫长路的一位实践者。“科学家在探索真理的同时应为民生福祉做出贡献”，一句简单而质朴的言语，道出了鲁伯埙从事疾病研究的初心。

站在前人的肩膀上

　　 牛顿曾说：“如果说我比别人看得更远些，那是因为我站在了巨人的肩膀上。”鲁伯埙形容自己也是如此。他是在现代神经生物学的奠基人霍德金和赫胥黎划时代工作的启发下，通过不断地摸索，终于有了自己的新发现。
　　 神经元，又称神经原或神经细胞，是构成神经系统结构和功能的基本单位，其最根本的功能是接受刺激信号而兴奋，发放动作电位，再将信号传递给其他神经元或细胞。其兴奋性直接影响到细胞对信号的敏感程度和传递效率，与一系列神经疾病密切相关，从而也成为所有神经生理活动的基础。因而，研究神经兴奋性在分子层面如何被决定以及调控，是神经生物学最根本的问题之一。
　　 现代神经生物学的奠基人霍德金和赫胥黎在60多年前的研究论文中指出，神经的兴奋性受静息膜电位控制，从而取决于静息状态下跨膜离子电流，即背景离子电流。其中钾离子电流降低兴奋性，钠离子电流增加兴奋性。这些现象与理论模型在多本国际著名教科书中都有阐述，其背景钠离子电流对维持神经兴奋性至关重要，但是其对应基因以前一直未被发现。
　　 通过苦心钻研，鲁伯埙终于发现NALCN基因表达神经元主要的背景钠离子通道，从而对回答神经兴奋性在基因层面如何被决定这个最根本科学问题做出了贡献。此研究2007年发表于Cell杂志，并被Neuron杂志专文评价，被Faculty of 1000给予最高评价：“Exceptional”。
　　 神经元的兴奋性如何被调节是另一个与之相关的重要科学问题，因为正是这些调节赋予了神经元多种重要的生理功能。此外，神经元的兴奋性还受胞外的钙离子浓度影响。在一些正常生理（比如睡眠）以及病理（比如癫痫）条件下，神经元胞外钙离子浓度会降低，从而影响神经兴奋性。但这些调控兴奋性的主要机制和信号传导通路一直不明。
　　 鲁伯埙通过研究发现，神经肽与胞外低钙增加神经兴奋性的主要机制是通过激活NALCN调控基因。两者均通过G蛋白偶联受体，其中神经肽通过神经肽受体，与经典的信号通路不同，神经肽激活NALCN独立于G蛋白，而是通过激活Src家族激酶磷酸化通道亚基UNC80，由此揭示了神经肽调节神经兴奋性的原理及其全新的信号通路。胞外钙离子调控NALCN则是通过钙感应受体（CaSR）。鲁伯埙还发现，部分遗传性癫痫病人CaSR的点突变不影响CaSR对胞外钙离子的感应，却影响其对NALCN的激活。这些发现揭示了该机制与癫痫的潜在关联。以上成果分别于2009年和2010年发表于Nature杂志与Neuron杂志上。

揭开神经元特异性死亡之谜

　　 亨廷顿病，又称大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症，表现为舞蹈样动作，随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，属于慢性神经退行性疾病的一种。一般患者在中年发病，病情大约会持续发展10年到20年，并最终导致患者死亡。该病是由位于4号染色体的HTT基因发生变异，产生了带有多聚谷氨酰胺的毒性蛋白，又由这些突发蛋白引起中枢神经系统功能障碍以及特定神经元的退行性死亡所致。尽管突变的HTT蛋白广泛表达，但亨廷顿病中的神经退行主要发生在大脑纹状体，尤其是纹状体中表达D2多巴胺受体的中间多棘神经元通常死亡最早。因而，研究这种特定类型的神经元在神经退行性病变中的特异性死亡之谜，一直是该领域研究的热点问题。
　　 3月4日，生命科学顶级杂志eLife发表了鲁伯埙课题组在神经退行性疾病的研究领域所取得的重要进展：发现富集于D2中间多棘神经元的孤儿G蛋白偶联受体GPR52能够特异化稳定纹状体的突变HTT蛋白，导致纹状体神经元对变异HTT蛋白更为敏感，从而解释了该类神经元在亨廷顿病中最早发生死亡的分子机制。
　　 鲁伯埙课题组进一步发现GPR52的敲低或敲除，显著拯救了人类干细胞分化亨廷顿病神经元模型的神经元萎缩及死亡，以及在体果蝇遗传学动物模型的疾病表型。G蛋白偶联受体是目前最主要的一类药物靶点，因此GPR52的制药潜力巨大。

成长“五部曲”

　　 从小受到父亲的感染，年幼的鲁伯埙对科学研究充满憧憬，出于好奇，他10多岁就探索了一些数学规律，并发表了3篇论文。鲁伯埙回忆说：“这些成果使我初尝出于好奇心的探索带来的成就感。”
　　 正值青春年华时候，鲁伯埙被保送至复旦大学理科基础班，并选择了生命科学专业。自从进入梅岩艾教授的实验室投入科研实践，鲁伯埙开始对科学研究有了粗浅的了解。他向记者解释道：“好奇心引导我提出科学问题，并用实验发现答案。”在梅老师的指导下，鲁伯埙发表了第一篇第一作者SCI论文，研究生涯由此启航。
　　 毕业后，鲁伯埙在宾夕法尼亚大学攻读博士，开始了在美国十年的科研生涯。从最初对某一问题的困惑到最终取得突破，鲁伯埙对科研有了更深的认识，“把好奇心聚焦于重要的科学问题，对前人成果的深入理解从而建立假说，通过完善巧妙的实验设计以及坚韧不拔的尝试验证并修正假说，发现问题的答案。”
　　 十年寒窗，鲁伯埙终于获得博士学位，但当时许多实验室经费紧张，甚至濒临关闭，这使他认识到：生命科学研究高度依赖于社会提供的资源。因此，作为回馈，鲁伯埙把目光投向药物研发，并进入著名药企诺华。
　　 孔子说，三十而立，四十而不惑，五十而知天命，六十而耳顺，七十而从心所欲，不逾矩。在鲁伯埙31岁生日之时，他回到母校，开始了科研的“创业”之路。如今这项事业已走上正轨，他的部分成果已发表于Nature Neuroscience、eLife等期刊，同时还受邀在Cell的子刊撰写综述，入选国家自然基金委“优秀青年”，科技部“863”青年科学家，并荣获吴瑞纪念基金会首届“顾孝诚讲座奖”。鲁伯埙在接受记者采访时说：“我深为能在高速发展的祖国工作感到幸运和自豪，并将为祖国神经疾病的研究献出毕生的汗水和智慧。”一心向着祖国，克服重重困难，只为那一份执着与社会责任感，这是鲁伯埙所带给我们的感动。