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作者：本刊记者 闫冬雪 来源：科学中国人 发布时间：2015-12-11
导读：“发现免疫系统激活的关键原理，革命性地改变我们大家对免疫系统的理解”。2011年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了发现免疫系统激活关键原理的科学家，评审委员会毫不吝啬地给予了最高的评语。
近年，随着肿瘤免疫学、分子生物学、生物工程技术的发展，如何从免疫和细胞这些癌症发病的根本原因入手，调动机体的防御机制，调节机体的免疫力，增强抗癌能力，从而抑制肿瘤生长、转移、复发，延长癌症患者的生存时间，已经成为世界各国科学家治疗癌症的方向，这也是癌症治疗的根本出路。
2007年，为报效祖国，孟颂东学成归来，入选中科院“百人计划”，组建研究实验室，将研究目标锁定于热休克蛋白在抗乙型肝炎病毒感染和肿瘤免疫中的调控机制以及相关治疗性疫苗的研发。
多年来，在与病毒和肿瘤免疫打交道的过程中，他一直在为这个科研目标而忙碌着，一旦孟颂东实现了自己的梦想，乙肝病毒的魔爪不再伸向人类，著名演员朱莉切掉双乳的悲剧将不再上演。
研发抗乙肝病毒靶向药物
全世界有3.5亿人感染慢性乙肝病毒（HBV），在我国感染人群约9300万，乙肝病毒能引起急、慢性病毒性肝炎，与肝纤维化、肝癌的发生发展密切相关，严重威胁人类的健康。病毒感染人体后，病毒与宿主之间的相互作用决定感染的结局和疾病转归。然而，迄今为止，病毒逃逸宿主防御及乙肝慢性化机制并不清楚。针对影响我国人民健康的重要病毒——HBV感染分子机制的科学问题，孟颂东回国后围绕HBV与宿主因子之间的相互作用开展了近5年的基础研究，为的是进一步设计治疗慢性乙肝靶向药物。
孟颂东的科研主要聚焦在2个宿主因子：热休克蛋白（HSP）gp96和microRNA对病毒复制、感染机制和T细胞应答的调控。这些研究能为发现新型抗HBV、肝细胞癌（HCC）的药物靶点和疫苗提供依据。
在“973”、国家自然基金等项目的资助下，孟颂东课题组首次证明了gp96与来源于HBV的多肽直接结合，发现gp96在HBV感染的肝细胞中结合MHC I类分子限制性抗原肽，并对其结合的分子区域进行初步阐明，gp96蛋白Ｎ端是结合多肽的部位，为了解gp96激活T细胞的免疫机制奠定了基础。
gp96与参与抗原呈递的关键分子TAP、MHC I类分子直接相互作用，影响MHC-多肽复合物的形成，并将结合的抗原多肽呈递给抗原呈递细胞中MHC分子，激活特异性T细胞。同时gp96与TLR2/4相互作用，活化天然免疫，参与T细胞活化，利用TAT穿膜序列发现gp96进入抗原呈递细胞的效率直接影响其T细胞活化功能。上述研究揭示了重要病原通过抗原呈递的免疫放大机制，从理论上证实gp96作为通用T细胞疫苗佐剂的可行性。
miR-122在肝脏中有特异性表达，在肝脏功能和病理中发挥重要作用。孟颂东课题组通过对miR-122、miR-146a等miRNAs在HBV感染中的作用进行系统研究，发现HBV所有RNA/mRNA含有miR-122结合序列，通过“海绵”吸附的方式隔离并显著下调肝细胞中miR-122水平。miR-122的下调引发同样含有miR-122结合序列的宿主靶基因的表达上调，包括cyclin G1、PBF（PTTG1 binding factor）、NT5C3等。cyclin G1表达上调通过p53-病毒增强子使病毒复制增强，PBF/PTTG1通路的活化打破肝癌细胞休眠、从而引发肝癌，而NT5C3作为干扰素活化基因（ISGs）与IFN-α抗病毒治疗疗效密切相关。
上述研究发现HBV RNA/mRNA与宿主mRNA之间由于含有共同的miRNA反应(结合)序列而直接相互正向调控，揭示了病毒与宿主互作的新机制-竞争性病毒与宿主RNA（competitive viral and host RNAs, cvhRNAs）调控网络，对HBV持续感染、HCC发生及抗病毒产生了重要影响。此项研究也先后在Lancet, PNAS, Hepatology, Journal of Virology, Journal of Immunology, Scientific Reports, Molecular Oncology, Clinical Cancer Research, International Journal of Cancer, Vaccine等杂志共发表SCI论文30多篇。研究成果被Nature Immunology、Annual Review of Immunology、Hepatitis Monthly、Trends in Molecular Medicine 、Expert Review of Vaccines等引用报导，获得5项国家发明专利授权，孟颂东也因此被聘为microRNA杂志的副主编。
5年的基础研究如今看来已是“也无风雨也无晴”了，但与研发应用相比较，基础研究相对枯燥乏味，耗时长，不能很快看到研发效果，然而孟颂东却能够耐得住寂寞，5年来坚持埋头做实验。如果基础科研有成果，将会为研发应用铺平道路，受益匪浅，孟颂东5年来的基础研究成果为进一步了解HBV病毒的持续感染机制和肝癌发生途径提供了新的依据和阐释，同时也为miR-122作为治疗慢性乙肝的潜在新一代药物的可行性奠定了基础。
使肿瘤疫苗成为可能
研究数据表明，由于人类寿命延长、生活方式改变（如饮食、运动、抽烟等）、工作和生活压力、慢性感染以及环境污染等复杂因素，我国和国际上肿瘤的发病率均逐年上升，一旦被病毒感染并慢性化则很难根治，因为机体很容易清除最初侵入的少量病毒，而一旦病毒成功感染并大量复制则会导致Ｔ细胞耗竭和免疫耐受。同样对于肿瘤患者来说，一旦通过影像学检测发现临床可见的肿瘤时，多数患者体内已经存在天文数字的肿瘤细胞并可能已经扩散，免疫功能受损的Ｔ细胞已经很难清除这些数量巨大且恶性程度高的肿瘤细胞，这也是目前肿瘤免疫治疗只有中等疗效的根本原因。
疫苗接种已经使人类成功有效地预防了多种传染病，那么肿瘤是否可通过疫苗接种预防呢？孟颂东认为应对肿瘤可以借鉴应对传染病的成功经验，研究可用于健康人群的肿瘤预防性疫苗，活化肿瘤特异性Ｔ细胞和记忆性Ｔ细胞，在肿瘤发生初期体内只存在少量异常变异的细胞时通过免疫功能健全的Ｔ细胞免疫监控加以清除，从而降低肿瘤的发生率，尤其是对于高危人群（如乙肝感染的肝癌高发人群，45岁以上的妇女乳腺癌高发人群，以及基因变异导致的家族性癌症高发人群等）。
孟颂东实验室研究发现，来源于胎盘的热休克蛋白gp96携带多种胚胎抗原，而这些胚胎抗原与肿瘤抗原有惊人的相似性，用从小鼠和大鼠胎盘中纯化的gp96抗原复合物免疫小鼠和大鼠后可激活肿瘤特异性T细胞和记忆性Ｔ细胞，并有效预防乳腺癌、肝癌的发生，而从人胎盘中纯化的gp96同样携带多种T细胞表位抗原，包括HER2和MUC1等典型的肿瘤抗原。孟颂东研究表明，HER2、MUC1、uPAR等基因的活化和表达直接促进处于静息期的休眠肿瘤细胞脱离休眠进入活跃的分裂期从而生长成为致命的肿瘤，提示胎盘gp96可作为新型广谱的肿瘤预防性疫苗。
临床试验已经证明，来源于肿瘤患者肿瘤组织的gp96具有良好的抗肿瘤免疫活性，孟颂东实验室与医科院肿瘤医院和中国人民解放军总医院合作开展gp96自体免疫治疗乙肝引起的肝癌、胃癌，临床试验发现患者接受自体gp96免疫后肿瘤特异性T细胞水平增加2～8倍之间，初步试验结果提示能防止肿瘤复发，总后卫生部已经批准了该项技术在解放军总医院的临床应用。
专家简介：
孟颂东，中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学院重点实验室研究员。2007年，入选中科院“百人计划”。主持参与科技部“973计划”“863计划”和国家科技重大专项以及国家自然科学基金委面上项目与重点项目。先后在Lancet、Hepatology、PNAS、Clinical Cancer Research、International Journal of Cancer、European Journal of Immunology等发表论文30余篇。
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