——记广州市康立明生物科技有限责任公司创始人邹鸿志

本刊记者  褚 焱

大肠癌，是一种常见的消化道恶性肿瘤，由于肿瘤发生早期生长速度缓慢，在其症状出现之前往往要经过相当长的时间才能发现，且癌瘤可发生在结肠的任何部位，所以在初期的预防、发现及治疗等方面都存在极大困难。

据研究调查表明，结直肠癌在北美、西欧发病率普遍较高，美国结肠癌占全部癌死亡原因的第二位。而近几年，我国结直肠癌死亡率占全部恶性肿瘤死亡率的比例也有大幅上升趋势，发病率在居肿瘤类已跃居至第三位；此外，其发病率会随着年龄而逐渐增长，从40岁开始上升，60～75岁达到峰值。

“肠癌的早期诊断对后期治疗方案的制定及实施很关键，所以癌瘤的筛查就变得至关重要。”大肠癌无创筛查技术的原发明人、中山大学附属第六医院教授、广州市康立明生物科技有限责任公司创始人邹鸿志对记者说道。

肩负肿瘤诊断及筛查使命

“肿瘤的筛查和诊断一直都是我的主要研究方向，但在最初，我对肿瘤筛查和诊断的条件、方法都一无所知，整个人处于茫然的阶段。”邹鸿志在接受采访时说。

2002年，他取得上海交通大学医学院博士学位后，远赴美国著名的梅奥医学中心（Mayo Clinic）胃肠科从事博士后研究工作。创立于1863年的梅奥医学中心以不断创新的医学教育和世界领先的医学研究为基础，是全美规模最大、设备最先进的综合性医疗体系。邹鸿志到美国以后，无论是在肿瘤诊断理论、方法还是条件等方面，都是一头雾水，毫无头绪。所幸由于在分子及生物学上有坚实的基础，他入门很快，对肿瘤的筛查和诊断也渐渐有了自己的经验和看法。

邹鸿志独创了大肠癌无创筛查技术，领导开发和验证了新一代粪便核酸测试作为大肠癌和癌前腺瘤的无创筛查方法。简单言之，大肠癌无创筛查技术是通过检测粪便中的脱落肿瘤细胞成分来判断受检者是否有可能患有大肠癌或者癌前腺瘤的一种技术。因为大肠肿瘤一般发生于结直肠上皮组织中，在其生长过程中，不断地有肿瘤细胞脱落到肠腔内并随着粪便排出；再者，由于肠癌细胞的新陈代谢快，所以相对正常细胞而言，肠癌细胞脱落的数量也就更多，因此，检测粪便中的肿瘤细胞成分就成为无创大肠肿瘤筛查诊断的主要方法。其研究成果居于国际领先地位，还被《纽约时报》等众多大众媒体广泛报道。

“在基因检测方法上，有一点很重要，那就是我们要找的一定是对肠癌特异的、敏感的，并且出现频次很高的标志物，唯有如此，才能达到最佳检测效果。”邹鸿志说道。他认为，这一研究成果如果能在我国引进、再开发和推广，将有望大大降低大肠癌的发病率和死亡率，甚至还会达到预防大肠癌的目标，这也是邹鸿志漂洋过海远赴美国学习研究的最大心愿。

来自大肠癌和癌前腺瘤的基因突变标志物在粪便标本中的再检出率可以分别高达90%和60%以上，而且对于早期和晚期大肠癌的检出率相当。当邹鸿志最初发现这个重要结论时，他为之振奋许久。邹鸿志还因为粪便核酸测试对癌前腺瘤的高检出率，首次提出采用粪便核酸测试筛查癌前腺瘤和随后的腺瘤摘除手术有望成为预防大肠癌的方法。研究成果发表于国际胃肠病学权威杂志Gastroenterology上，引起国内外专家学者广泛关注。

众所周知，粪便中来自于人的DNA比例不高，大部分都是细菌的DNA。而且大肠癌细胞的基因突变频繁、多样，难以确定。“不过我们现在开发了一项技术，可以把人的DNA从样本中富集出来，”邹鸿志说，“而且世界上已经搭建了大肠癌细胞基因组的数据库，我们从数据库中就可以了解到肿瘤细胞中发生突变或甲基化的基因有哪些。”

早在邹鸿志去美国以前，他就首次在大肠癌患者血清中检测到DNA甲基化标志物，他惊奇地发现p16基因甲基化仅出现在癌症患者血清中，而不出现于正常对照者血清中。在肠癌中发生甲基化的基因数量通常较多，这就要求在建立标志物时要尽可能测试尽量多的样本，去甄别那些基本只在癌症细胞中出现，而不存在于正常细胞中的甲基化基因。“只有在经过了大量的筛选工作后，才能挑选出特异性、敏感性最好的基因作为标志物，这是非常重要的。”邹鸿志表示。 

除此之外，邹鸿志还首次在中国外科学界引入meta分析方法对临床实验数据进行汇总分析，在分析中，他有了与以往已知观点完全不同的发现：联合应用干扰素alpha不仅不能提高5-Fu对晚期大肠癌的疗效，反而还会增加毒性。他的发现及时纠正了很多医疗同行治疗中的失误，其中，著名医学专家詹文华教授发表专文给予了邹鸿志高度评价，认为其“证据充分，结论可信，值得临床医生重视”。

科研与产业的完美结合

美国数年，邹鸿志有一项极具标志性的工作——领导了ColoGuardTM粪便肠癌筛查试剂盒的开发。从美国著名医学中心梅奥，到领先的生物科技公司Exact Sciences Corporation，这项工作，迈出了他“跨界”的重要一步。

2014年8月，该试剂盒获得美国食品药品管理局(FDA)批准临床使用，被认为是分子诊断领域近十年来最大的突破。这种肠癌筛查方法甚至已经被纳入美国肠癌筛查指南，作为标准方法推荐使用。自己的成果从实验室走到临床，本是一件值得高兴的事，可邹鸿志心里仿佛还有一块大石头压在胸口，并没有感到轻松。尤其当他看到近几年结直肠癌在中国的发病率持续上升，居肿瘤类第三位的消息时，他再也坐不住了，默默做了一个决定：他决定带着领先技术回国开发针对中国人的结直肠筛查产品，只打造专为中国人的大肠癌早期基因筛查市场。

2015年，邹鸿志毅然回国，创办了广州市康立明生物科技有限责任公司（以下简称“康立明”），利用获得的两轮共3500万元的风险投资，专门开发肿瘤筛查诊断产品。

但是要知道，开发一种新产品可谓是困难重重。在研发过程中，邹鸿志测试了上百个DNA甲基化、基因突变和蛋白质肿瘤分子标志物，才从中得到了一组对大肠肿瘤检测高度敏感的分子标志物；他还对粪便标本的采集、粪便中人类DNA的保存、抽提、纯化、富集等样品处理的关键技术都进行了深入的研究，最终开发出了新一代粪便核酸测试用于大肠癌的无创筛查。

闯过了检测甲基化和突变标志物的关口，邹鸿志又发现，高敏感度也是一个难以突破的瓶颈。针对这个难点，他发明了Quantitative Allele-specific Real-time Target and Signal Amplification (QuARTS)技术。该技术堪称“万里挑一”，也就是说，它可以从1万个非甲基化或野生型的基因拷贝中，检测到那1个发生了甲基化或突变的基因拷贝，对开发各种分子诊断产品有很好的指示作用。

除此之外，邹鸿志发明的Real-time Alu PCR技术，可以高敏感地定量粪便标本中的非凋亡的人类DNA。若将此技术用于大肠癌的筛查中，可检测出约60%的大肠癌和约30%癌前腺瘤，成果还发表在国际知名学术期刊Cancer Epidemiol Biomarkers Prev上。

这一系列的突破，其核心就是以开发粪便核酸检测作为大肠肿瘤的无创筛查手段。邹鸿志的工作，囊括了由分子基础、技术路线，到产品开发、临床验证的各个环节。这也令他继ColoGuard之后，终于在国内推出了新品牌“长安心”。

“我们研发的‘长安心’大肠癌无创筛查方法是拥有独立自主的知识产权的”，邹鸿志介绍。更重要的是，这是一款针对中国人的遗传学特点和生活习惯全新开发的产品。到2016年，“长安心”以自建项目的方式在中山大学附属第六医院开始临床试用，同时也会启动多中心临床试验。邹鸿志回国之初的心愿已经完成了雏形。

科技成果研发出来了，之后怎么办？邹鸿志一心想为促进和改善人类健康做些力所能及的事。从科技到产业，在他看来，正是因为有了那么多可以真正用在实处的科研成果，才更应该通过产业的途径让更多的科技成果走出实验室，发挥它们应有的价值。“如果科研成果不能够转化成真正有用、人们迫切需要的东西，科研就不会完整。当然，让学术界及普通大众都了解研究的成果是必然，所以发表学术论文也是我们必须要做的一件事。”邹鸿志表示。而“做正真有用、服务于大众的产品”，也才是他创办康立明的初衷。

勇于创业开辟新天地

准备回国时，邹鸿志已经在国外企业坐上了技术总监的位子，也在梅奥医学中心获得了终身教职的身份。然而，正如他之前所说的，“想在国内开发专门针对中国人的结直肠筛查产品”，快速发展的中国于他而言才是一个真正的“机会之国”。“首先，我是一名中国人，我对祖国有着深厚的感情，而且相对来说，国内的科研学术氛围也更加友好。”邹鸿志说。

邹鸿志的“机会”之一，就是元生创投和天士力资本为他投下的高达3500万元的风险投资。机会只会垂青有准备的人。能够受到风投如此的青睐，邹鸿志也是下了不少功夫的。早从2013年开始，邹鸿志就已经在带领团队收集中国人的粪便标本了。几年下来，标本数据已经积累到两千多人份。而这笔资金，更是从康立明成立以来，就被他集中用在了“长安心”大肠癌粪便无创筛查试剂盒等肿瘤筛查诊断产品的研发、生产和销售上。

“我们在经过了3年扎实的研发过程，包括标记物选择、取样装置、样本处理和检测方法等优化工作后，才把试剂盒推向市场。”邹鸿志一句话带过了他在康立明成立前后所做的努力。

“对于中国人而言，我们所研发的粪便基因检测产品敏感度和特异性要优于国外的同类产品，稳定性也更高。”深知自身研发优势，邹鸿志也希望能够将康立明打造成为中国本土一流的乃至在全球医疗诊断领域都有一定影响力分子诊断公司。

事实上，到现在为止，康立明已经发展成为一个有完整的研发、生产、销售能力的领先分子诊断企业，也组建起一支执行力很强的朝气蓬勃的团队，在医学界和生物科技领域形成了良好的口碑。

“肺癌的早期诊断算是我的第二个研究方向，因为癌细胞在初期很难确诊，肿瘤的良性或恶性也难以判断，早诊断早发现早治疗，这是我一直强调的。”邹鸿志说。

现在，康立明的核心工作重点仍然是粪便基因检测，也就是大肠癌的早期筛查；而在下一步，则会开始布局肺癌和膀胱癌的早期筛查工作，检测肺癌所需要的样本是痰液。“我相信我们的技术可以到达那个程度，不过开发过程还有一定的准备工作要做。”

他举了个例子：面对市场上良莠不齐的产品，患者缺乏相应的知识，难以找到最佳的治疗选择，医护人员在其中需要做的就是为病人提供帮助，而不是让缺乏医学知识的患者去做很多无效的检查，这个重要作用必须由其担起。“对于企业而言，只有好的产品、好的运营才能推动一个公司的持续进步。我知道什么是路遥知马力，只有行业规范了，才能保持良性的发展。”邹鸿志对未来充满信心。