——记北京大学药学院副研究员曾克武

本刊记者  李 静

　　《淮南子》载：“神农尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就，一日而遇七十毒”。不难看出先民们在生产实践中创造医药的艰辛过程。明代著名药学家李时珍脚穿草鞋，翻山越岭，访医采药，走上万里路，“历三十年，阅书八百余家，稿三易而成书”，才有了举世巨著《本草纲目》。从神农到李时珍，先辈们都是靠自己的实践和经验为我国中医药的发展作出了不朽贡献。这和西方基于实验研究得出证据的药学发展大为不同。

　　“中医药学是我们中华民族的瑰宝，已有数千年的历史，是我们引以骄傲和自豪的文化遗产。但发展至今不得不正视的事实——中医药学发展缓慢，没有像西药一样现代化和国际化，还没有被全世界所接受。”北京大学药学院副研究员曾克武直言。原因何在？曾教授给出了说法：“西药成分单一，而中药的复杂性决定了它背后的作用机制难以解释清楚。”

　　但是，怎么才能把这个作用机制阐释清楚呢？“其中一个重要的研究点就是中药靶点的认定和识别”，而这一新兴的研究方向“中药活性成分的药物靶标识别及作用机理研究”正是曾克武近年来深入研究的领域，它不但开启了中医药研究的“新视角”，还带来了中医药研究的“新方法”。曾克武说：“只有用现代科学语言来诠释中药传统的作用机理才能被世界特别是欧美国家所接受，要真正推动中医药向国际化发展，必须得用世界通用的语言来解释。”

药物靶点识别，解释中药作用机理的关键

　　药物治疗疾病最为重要、直接和初始的功能发挥者就是药物靶点。药物靶点是新药研发的基础，是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头。据曾克武介绍,目前人类至少有90%的药物靶点尚未被发现。

　　而该如何理解药物靶点？曾克武给出了形象的解释：药物靶点就相当于人体内的一些特殊的开关。药物进入人体后会首先找到并启动这些开关，引起人体内一系列复杂的生物学反应，进而发挥药物的治疗作用。不同的药物作用于不同的开关，可以发挥不同的药效，这些开关在人体微观领域里实际上就是一些生物大分子，比如蛋白质、核酸等，而我们一般称之为药物靶点。就像子弹打靶一样，药物作用到靶点，才能发挥药效，而这个药物靶点的寻找，将极大的有助于解释中医药的作用机理和传统功效。”

　　曾克武介绍，和化学药物一样，中药被人体吸收后，也必然涉及到其有效成分所引发的体内生物学的改变，而中药成分更加复杂，研究难度更大。采用传统的药理学研究方法则无法全面客观地对中药复杂活性成分的作用机制进行有说服力的阐述。而在曾克武看来，只有用现代科学语言阐释清楚中药的作用机理才能真正推动中医药走向国际化，被全世界更多的人接受。

　　正是基于这一初衷，曾克武决定从源头寻找突破。他想，如果遵循药物靶点的研究思路，则首先可以寻找到这些中药活性成分的作用靶点，进而顺藤摸瓜理清这些靶点所调控的生物学作用，并最终诠释中药的治疗功效。正是沿着这条思路，曾克武断定，这种基于“药物-靶点-疾病”的研究方式将是更适合中药活性成分作用机理研究的可行路线。

　　曾克武同时也表示：“但就目前来看，药物分子的靶点识别是一项十分具有挑战性的工作，相关研究为数不多，且进展相对缓慢；但这些为数不多的研究成果均发表在国际顶尖学术杂志上，且均为源头创新性研究”，科学意义重大。

而曾克武独辟蹊径，试图将药物分子的靶点鉴定技术与中药活性成分联系起来，通过鉴定中药复杂活性成分在细胞中的作用靶点，并通过这些靶点的生物学功能诠释传统中药的功效，这将从源头上阐明中药发挥治疗作用的分子生物学机理，对于推动中医药现代化发展也至关重要。而这一理念将开启中医药作用机理研究的全新视角。

寻找药物靶点，任重而道远

　　中药成分的靶点鉴定可以从源头上解释其传统功效，同时为中药的临床安全用药提供重要指导信息。经曾克武介绍，目前，主流的药物分子靶点识别方法为分子探针“钩钓”技术，应用十分广泛。基于该技术目前人们已经成功地对多个药物分子的作用靶点进行了研究。因而，曾克武决定采用这种分子探针“钩钓”技术进行中药靶点的识别研究，“它是一种切实有效的鉴定中药成分作用靶点的策略，在中药活性研究，特别是中药成分作用机理的阐明中具有广阔的应用前景。”

　　近些年，曾克武和其团队利用分子探针“钩钓”技术对多个传统中药的分子作用靶点进行了研究，并尝试对其传统药物功效做出科学解释。

　　神经退行性疾病的中医药预防和治疗是当前生物医学研究的热点之一，源于传统中药肉苁蓉的苯乙醇苷类活性成分具有优良的神经保护和抗痴呆疗效，已经在临床上广泛使用。但是，目前针对肉苁蓉苯乙醇苷的神经保护和神经功能调控作用机理研究，更多的还是停留在一些简单的药效学评估上，而对药物作用的分子机理，特别是药物作用的源头——靶点蛋白还都一无所知，因此尚无法用现代科学语言从分子水平解释该药的治疗作用，严重制约了其国际化推广。

　　为了解决这一问题，曾克武在前期肉苁蓉苯乙醇苷类成分活性研究的基础上，利用先进的分子探针靶点“钩钓”技术，并结合蛋白质组学以及化学生物学、分子药理学等手段，深入解析肉苁蓉苯乙醇苷及其代表活性成分松果菊苷发挥神经保护作用的靶点蛋白，及其药理学调控机制。

　　在研究项目中，曾克武表示，“我们试图将传统中药肉苁蓉里神经保护疗效确切的苯乙醇苷类天然活性分子作为探针，通过化学生物学手段直接“钩钓”并鉴定其发挥神经保护作用的源头——靶点蛋白。不仅深入阐明了肉苁蓉抗痴呆功效的分子机理，而且对肉苁蓉的传统功效做出了现代科学的解释”。而在课题研究中所利用的“中药活性成分——靶点”理念在以往中药药理机制研究中尚不多见，不仅具有较高的新颖性，更具有学科的前沿性。

　　如何用现代科学语言精准地诠释传统中药的治疗功效，是21世纪传统医学面临的重大课题。曾克武说：“利用我们的研究思路，寻找到这些中药活性成分的作用靶点，这为最终阐明中药的传统治疗功效找到了一条新道路。”

突破瓶颈，推动中医药走向世界

　　“制约中医药发展的最大瓶颈问题，就是如何阐释清楚中药成分的作用机理，而其根本原因是作用靶点不清楚，寻找靶点进而弄清中药成分的作用机理则是必走之路，这是一个非常有前景的研究领域，但这也是一个充满挑战的研究领域。我们只有突破瓶颈，迎接挑战，弄清机理，才能推动中医药走向世界。”曾克武说：“我们现在研究的就是制约中医药发展的一个关键问题。”

　　近5年来，一心埋头在中医药的新研究领域，曾克武不但主持了国家自然科学基金青年基金项目“以神经血管单元为靶点的苏木药效分子群抗缺血性脑中风的机制研究”；韩国KIST科学院国际联合研究项目“醛糖还原酶在老年痴呆神经免疫炎症发病过程中的调控机制”；中国博士后科学基金特别资助项目“醛糖还原酶及其微小RNA作为帕金森病免疫炎症治疗新靶点的研究”；中国博士后科学基金面上项目“原苏木素A抑制慢性脑缺血炎症反应的作用及机制研究”。除此之外，曾克武在中医药的多项研究中，还获得了诸多奖项和荣誉。“加味五子衍宗方防治阿尔茨海默病作用机制研究”不仅获得了2013年中国中西医结合科学技术奖2等奖，还获得了2013年高等学校科学研究优秀成果奖2等奖。

　　2013年，曾克武获得了“北京大学优秀博士后”，2016年还获得了“绿叶生物医药杰出青年学者”称号。从研究生到博士，再到博士后，不管是在北京大学药学院还是在北京大学第一临床医院，曾克武都没有离开过中医药这一领域。而真正谈起与中医药的缘分，曾克武坦言：“意外之选”。让人没有想到的是，在中医药研究领域表现如此优秀的曾克武，在大学之前竟是一个学习美术的艺术生。但文化课成绩突出的他，在老师的建议下最终选择了理科。先是在离家近的沈阳药科大学攻读本科，后又到北京大学药学院攻读硕士学位。既选之，则安之。没想到这一路走下来，曾克武在中医药专业读到了博士学位。是继续深入研究，还是投向工作？博士毕业后的曾克武有些迷茫。而他在专业领域的突出成绩和天分，也让导师倍加欣赏。在导师的建议下，曾克武决定继续攻读博士后。而在这短短两年时间里，也让他对中医药的认识就越来越深刻，“发现自己越来越感兴趣，最后就决定一直这样做下去了。”

　　从中药活性成分的药物靶点识别去阐释中药作用机理，虽然这是刚刚兴起的一个新兴研究领域，但曾克武坚信“这将是一个非常有前景的研究领域，将为中医药走向世界打下基础。”曾克武表示：“从这一角度来研究人还不多，了解的人还很少，随着这一领域研究的深入，我们要让更多的人知道研究中医药还有很多新方法，例如通过药物靶点识别阐明它的作用机理这一方式，能够给更多研究中医药领域的人提供一个全新的视角和一个全新的思路。”

　　最后，曾克武还表示：“用现代语言去诠释中医药的传统作用机理，如果这一全新方式被大家广泛接受和采用的话，今后对整个中医药的现代化以及走向国际化，都将会有很大帮助，将起到重要的推动作用。”认准一条路，认真走下去。对于未来，曾克武说：“我会一直在这个领域里不断深化，继续做更深入的研究。”