——记复旦大学药学院研究员杨永华

本刊记者　严永红

　　
　　虽然生物医学在不断进步，但是提及恶性肿瘤，依然令人“谈癌色变”。癌症一直在威胁着人类健康，中国的癌症发病率及癌症死亡率也在逐年上升，除环境因素、生活方式的改变及预防不到位外，缺乏有效的治疗手段也是问题的关键，许多科学家一直在与癌症作斗争，试图找到一种药或治疗方法来解决癌症问题，为病患造福。
　　来自复旦大学药学院的杨永华研究员就一直潜心于抗肿瘤药物治疗的分子机制和抗癌药物靶标发现的研究，他的研究方向为分子肿瘤药理，包括肿瘤基础研究、抗肿瘤药物靶标发现、药物筛选模型及新型抗肿瘤药物研制等。在蛋白乙酰化、SUMO化修饰、HDAC(蛋白去乙酰化酶)抑制剂和热休克蛋白抑制剂的肿瘤药理及转化医学研究等方面取得了一些引人注目的原创性成果。
　　难能可贵的是，杨永华不止在学术上取得了卓越的成就，他还乐于将自己从事科研工作多年的心得体会与经验教训与我们分享，借此启迪和勉励在科研领域奋斗的学弟学妹们：要静下心、沉下去，努力努力再努力，坚持坚持再坚持。
　　
一项成果引人瞩目
　　
　　2013年4月3日，国际著名刊物《Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.》(PNAS)在线发表了杨永华课题组及其国际合作团队的分子肿瘤药理和乳腺癌化疗机制研究新成果“Acetylated hsp70 and KAP1-mediated Vps34 SUMOylation is required for autophagosome creation in autophagy”。杨永华为论文第一作者，第一作者单位为复旦大学药学院，这也是复旦大学药学院发表在该杂志上的第一篇研究型论文。PNAS拥有广泛的读者群，是世界上最负盛名的基础科学研究领域的著名综合学术期刊之一，2012年影响因子高达9.6（5年平均影响因子为10.6）。
　　谈及这一令人鼓舞的新成果，杨永华诚恳地表示，这是他和美国的合作团队共同努力、在复旦大学药学院同仁大力支持下取得的。他同我们一起回忆了该成果由孕育到产生的具体过程，并详细阐释了成果的主要内容及创新点。
　　由于目前还没有可供临床使用的抗肿瘤特效药，因为肿瘤细胞对治疗所用药物产生了抵抗能力。但现有一种假说是，抗癌药物不能杀死肿瘤干细胞。肿瘤干细胞和抗药性癌细胞都有一个共同特点，它们都表达一类维护细胞正常生理活性及维护信号传导相关蛋白处于活性状态的分子伴侣蛋白，通常称之为热休克蛋白。他们发现这些热休克蛋白都是以乙酰化形式存在于癌细胞中，同时这些癌细胞都含有丰富的自噬体，有自噬活力的癌细胞可以回收利用蛋白质等以确保癌细胞在体内得以生存和发展。
　　针对癌细胞的自噬现象，他们用一种在美国处于临床试验的去乙酰化酶抑制剂——LBH589在体外诱导自噬的产生，从而证明了自噬使得癌细胞具有更强大的生命活力，阐述了乙酰化热休克蛋白在癌细胞中如何帮助自噬的产生，使癌细胞具有抵抗药物治疗的本领。
　　正是这一成果，使他们发现热休克蛋白的乙酰化作用不是人们通常所认识的那样。一般常识认为，热休克蛋白的乙酰化修饰将使热休克蛋白失去分子伴侣功能，扰乱细胞正常信号的传导，同时细胞生存所需蛋白也将失去稳定性和功能，细胞因而不能生存下去；大家都知道，癌细胞比正常细胞有更强大的生命力，在癌症患者的肿瘤细胞里热休克蛋白是以乙酰化状态存在。这种差异启发杨永华一个假想，在肿瘤里热休克蛋白的乙酰化作用和人们对热休克蛋白乙酰化修饰的常识相反。
　　在这篇文章里，他们从多个层面验证了上述假想，阐述乙酰化热休克蛋白对细胞自噬形成的重要性，这一发现将直接导致抗肿瘤药物筛选新方法的产生，对癌症新药研究和开发很有帮助，在此基础上他们已建立了一种新的抗癌药物筛选模型，并已得到几个有苗头的活性化合物，现正在进一步研究之中。
　　此外，杨永华在癌症基础研究、抗肿瘤药物的药理研究及转化医学研究方面亦取得了一些同行认可的成果，主要有非组蛋白乙酰化和癌细胞功能变化的相关性。他较早地开展了非组蛋白的乙酰化研究，率先阐述了转录因子FKHR的乙酰化修饰促使细胞凋亡；随后又相继发现和鉴定了热休克蛋白Hsp90、hsp70及GRP94的乙酰化。其中，有重大意义的是乙酰化修饰促使hsp90分泌到细胞外帮助肿瘤扩散，并首次提出hsp90乙酰化是抗癌药物17-AAG选择性抗癌的原因，为新型抗肿瘤药物的研究和开发提供了新靶标。
　　他还在国际上较早地阐明了去乙酰化酶SIRT1与癌症的关系。有关这些研究的部分内容和作用模型，分别在世界著名杂志EMBO和Nature Cell Biology上发表，有关SIRT1与癌症的关系研究是第一个直接证据证明环境因素通过SIRT1调节肿瘤的发生和发展。
　　
一种探索百转千回
　　
　　研究是无限的，人是渺小的。科学家研究得越深，越觉得世界的神奇。探索生命的奥秘需要始终如一、锲而不舍的精神。在通往科学的道路上，杨永华也有过彷徨和失意，也同样遇到过困难和挫折。但是，对科研工作的浓厚兴趣及性格中不轻易服输的劲头最终让他战胜了困难，超越了自我。
　　正如前面提到的，热休克蛋白的乙酰化修饰使热休克蛋白失去分子伴侣功能，细胞生存所需蛋白也将失去稳定性和功能，细胞将因此而死去，这是一个普遍接受的概念。LBH589是一个抗肿瘤的去乙酰化酶抑制剂，在体外对多数实体瘤有抑制作用，肿瘤研究人员、临床医生、肿瘤患者、制药公司及市场对它的期望很高。但是，他们发现该药在低剂量时，不但不能杀死癌细胞反而促进癌细胞的转移，许多其他临床使用的抗癌药物事实上也有这一问题。低剂量抗癌药物诱导热休克蛋白表达的同时，也诱导它们的乙酰化修饰，由于常识性问题使他们的研究遭遇困惑。所以，当时他们仅将乙酰化修饰促使部分热休克蛋白转移到细胞外以便帮助癌细胞转移的发现公布出来，该成果于2008年发表在《cancer Research》上，但是主要问题仍然没有解决。这个问题困扰了杨永华相当长时间，后来他带着这个问题回国参加复旦大学药学院肿瘤药理学科的组建。当时复旦药学院没有肿瘤药理的研究条件和基础，相应的仪器设备严重缺乏，实验场所不能及时到位，启动经费也严重不足。任何事物都有两面性，正是由于没有实验条件不能及时投入和开展研究工作，在创建实验室的过程中，他有了更多时间用于思考。
　　众所周知，癌细胞的快速生长需要大量营养和能量，细胞自噬的过程可以把变性的蛋白及受损伤的细胞器降解，相当于废物回收利用的意思，由此供给细胞所需能量等，也赋予了癌细胞自我保护的能力。他们大胆设想：乙酰化热休克蛋白在细胞自噬的发生过程中肯定担当重要角色。由于刚回国不久，他们没有癌症病人临床标本，无法验证这一假想。不久，在杨胜利院士的帮助下，杨永华幸运地结识了天津肿瘤医院的郝希山院士及江苏省人民医院的黄文斌医生，在他们的帮助下得到一些乳腺癌和胰腺癌样品。通过借用实验室、借用细胞房等一直不断地推进实验工作的开展，在乳腺癌和胰腺癌样品中发现肿瘤细胞中细胞自噬活性比癌旁周边正常组织高很多，细胞自噬的能力和热休克蛋白的乙酰化程度一致，从而他们确立了乙酰化热休克蛋白对细胞自噬的关系研究。
　　
一次携手同舟共济
　　
　　科研成果的取得确实来之不易，但科研工作中任何成果都不可能是个人单打独斗的结果，杨永华也坦言自己能在科研领域走到今天的关键除了是机遇和个人努力，还要感谢在他人生的每一个关键节点帮助过他的前辈和热心人。
　　杨永华曾在美国MCG癌症研究中心卡皮尔·巴拉教授的实验室任博士后研究员，从事热休克蛋白与癌症的研究。在卡皮尔的支持下，由他领导的研究小组，经过三年努力共发表了4篇论文并获得一项美国专利。他坦言，在美期间科研成果的取得离不开卡皮尔对他的帮助，卡皮尔对他的研究从不干涉。为了保证项目的顺利实施，卡皮尔给他配备了足够的研究经费，放手让他组织和实施计划的开展。
　　通过那段时期的锻炼，使杨永华深刻理解要做好研究必须有毅力和恒心，要真正喜欢探索和全身心投入才能让自已的科学思想在不断探索和思考中取得突破，这种突破一旦得到同行认可就有很大的成就感，这种成就感对科研工作者很重要，是一种精神上的兴奋剂，比荣誉还重要。和卡皮尔一起工作的时期，对杨永华的成长帮助巨大，培养了他独立工作和独挡一面的能力，也正是有这段经历，他回国后的研究工作才能开展得如此顺利。
　　虽然在美国的研究工作顺风顺水，但他清醒地意识到他的梦在中国。巧的是，当时复旦大学药学院正准备开设肿瘤药理这一学科，因此经中科院陈凯先院士和中科院药物研究所蒋华良研究员的推荐，他有幸加入了组建药学院肿瘤药理学科的行列。
　　虽然目前他的研究团队还处于创建之中，但他的第一位研究生包勇已经同他一起完成了本文开头提到的关于分子肿瘤药理和乳腺癌化疗机制研究的新成果。虽然一开始包勇一点细胞生物学和分子生物学的知识都没有，杨永华努力地教他基础知识，手把手地示范实验操作，包勇全神贯注地用心去学。虽然在实验室的创建阶段经历了许多的磨难，但包勇仍然和他完成了绝大多数的研究数据。在物欲横流的今天，很少有学生能静下心来做研究，有的学生甚至难得到实验室露面，躲在宿舍里玩游戏、做家教、去公司打工赚钱等，所以他很幸运有包勇这样的学生。
　　此外，在该论文的发表过程中，他还得到了美国宾州Hershey癌症研究所、美国德州大学西南医学中心及麻州Novartis生物医学研究所的协助；得到了他原来在美国的导师Bhalla教授的鼎力帮助。他对Bhalla教授常存感恩之心，在美国时Bhalla教授给杨永华独自指导博士后和博士生的机会，全方位地培养他的工作能力，和他一起工作的经历让杨永华受益匪浅。巧妇难为无米之炊，他还要特别感谢国家自然基金委和上海市科委及复旦大学，他们对他的研究给予了资金资助，没有这些资金的资助不会有这个成果的产生。
　　
一种坚持创新不止
　　
　　杨永华对知识的竭尽勤奋，对科学的不懈追求，为他荣膺了美国癌症协会、美国国立卫生研究院颁发的奖项，以及入选上海市浦江人才的肯定，但他却谦逊地表示，荣誉是对科研工作者辛勤劳动的肯定，同时也是一种鞭策，激励科研工作者在研究的道路上走得更远、做得更深入。当然没有这些奖，他同样会把研究工作做好，真正的科研工作者对荣誉并不太看重，他们看重的是同行的肯定和尊敬。
　　科研上，杨永华非常注重创新。他认为科学研究的精髓就是创新，这是科研工作者取得原创性成果的前提，没有创新就没有科学研究，其中源头创新更是科研创新的关键。从事研究的人谁都想创新，那么怎样实现创新？他认为最重要的是首先必须具备敢想的创新性思维。毛主席说“不怕做不到，就怕想不到”，有些人可能要批判这句话，但这句话对科研工作者非常重要，实际上所有创新成果的取得都是这一思想的体现，这也始终贯穿于他的科研活动之中。试想一下，想都不敢想的事，还怎么做得出来？其次，有了思想还需要有敏锐的目光、诚实而又严谨的科研态度；还有一点必须强调的是，要有很强的心理素质，因为科研工作中所遇到的大多数是失败、挫折、困难和打击，没有良好的心理素质很有可能会半途而废。最后，还要有很好的运道，运道不佳万事难成，这种机遇不是每个人都能碰到的，关键是要有敏锐的判断力，抓住它。这些也是杨永华从事科研工作20多年的感受。
　　
一种观念独到新颖
　　
　　科研之外，杨永华还承担了复旦大学药学院的教学工作，在学生的日常培养过程中，他亦有自己独到的观念。
　　首先，他认为学生迟早要走上社会、建立家庭成为社会的一份子，所以他对学生的培养，主要是培养他们的独立能力，包括生活能力、社会适应能力和工作上的创新能力，使学生顺利融入社会、服务社会。
　　其次，由于时代不同，现在已很难从书面材料评判一个学生的优劣，所以他面试学生一般不问书面材料上的东西，不看考分不看毕业学校，而是重点考察个人创新精神、实践能力和心理素质，学生进来以后他也是从这几方面培训他们。当然，这样做对导师的压力更大了，除科研外，导师需要付出更多的精力和心血。
　　最后，他还谈到了对素质教育的看法。他认为素质教育实际上很简单，就是个人修养、责任心和工作能力的教育，绝对不是面面俱到什么都会的超人教育。毛主席的“德智体”全面发展，其内涵就是讲素质教育，可是现在国内已几乎听不到“德智体”了，或者说是理解歪了。反而现在美国的教育更像是遵照毛主席的“德智体”全面发展了。一直以来，讲“德”就是讲政治上积极上进，各个学校在这一点上的实践也就是走走过场，“德”不光是政治正确，还包含社会责任心和行为规范，具体而言譬如诚信也是“德”的一部分。而谈到“智”，他认为很重要的一点是实际技能及创新的能力，绝不是指文凭和学历。现在学生大多数是独生子女，家长一方面期望孩子成龙成风，寄予极大的期望，另一方面又忽视孩子的能力培养，只要求读书好，所以形成了许多学生高分低能，普遍做事不主动，事情做一半无声无息地走了，可是他们又有一个特点，就是接受新事物很快。
　　因此，针对这些变化了的国情，杨永华认为这就要求导师实施“个性化”调教，就像个性化治疗一样，对每个学生采取不同的教育方案，所以作为导师不应只想把学生培养成爱因斯坦式的人才，有些也能培养成鲁班式的人才。