肺脏：隐藏多年的造血器官
文  张喜波

      众所周知，人体有两个几乎是被默认的事实：其一就是骨髓是人类的造血器官，其二就是肺脏是人类的呼吸器官。现代医学的各种研究也是基于这两项共识而进行的。如果现代生物技术的研究证明了新的器官功能，那么会对今后的医学发展带来怎样翻天覆地的变化?
　　美国著名科学家发现动物体内一半的血小板来自肺脏。也就是说，肺脏是一个名副其实的造血器官。这个新发现是否是一个重磅炸弹呢？让我们一起来了解一下这个新的发现。
　　

造血系统的传统认识

　　首先，我们先来认识一下人类的造血系统。造血系统是指机体内制造血液的整个系统，由造血器官和造血细胞组成，主要包括卵黄囊、肝脏、脾、肾、胸腺、淋巴结和骨髓。正常人体血细胞是在骨髓及淋巴组织内生成。通过脾集落的研究方法证实，现已公认各种血细胞均起源于共同的骨髓造血干细胞，而且自我更新与多向分化是造血干细胞的两大特征。血细胞生成除需要造血干细胞外，尚需有正常造血微环境及正、负造血调控因子的存在。
　　血液是流动在人的血管和心脏中的一种红色不透明的黏稠液体。血液由血浆和血细胞组成，血浆相当于结缔组织的细胞间质，为浅黄色半透明液体，其中除含有大量水分以外，还有无机盐、纤维蛋白原、白蛋白、球蛋白、酶、激素、各种营养物质、代谢产物等。这些物质无一定的形态，但具有重要的生理功能。在机体的生命过程中，血细胞不断地新陈代谢。红细胞的平均寿命约120天，颗粒白细胞和血小板的生存期限一般不超过10天。淋巴细胞的生存期长短不等，从几个小时直到几年。血细胞及血小板的产生来自造血器官，红血细胞、有粒白血细胞及血小板由红骨髓产生，无粒白血细胞则由淋巴结和脾脏产生。
　　骨髓体内的造血组织，位于长骨的髓腔及所有骨松质内。成年人的骨髓分两种：红骨髓和黄骨髓。红骨髓能制造红细胞、血小板和各种白细胞。血小板有止血作用，白细胞能杀灭与抑制各种病原体，包括细菌、病毒等；某些淋巴细胞能制造抗体。因此，骨髓不但是造血器官，它还是重要的免疫器官。而肺脏肺位于胸腔，左右各一，在人体脏腑中的位置最重要，是人类重要的呼吸器官。
　　

颠覆传统认知，肺竟然还是造血器官

　　2017年3月，Nature 杂志刊登了加州大学旧金山分校Mark R.Looney教授团队的重要研究成果“The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors”，他们首次证实肺是个造血器官，动物体内有一半以上的血小板来自于肺部。更重要的是，他们还首次发现肺部储存有多种造血祖细胞，这些细胞可以用于恢复受损骨髓的造血能力。
　　“毫无疑问，这一重要发现证明肺是个非常复杂的器官，它可不仅仅是个呼吸器官，还是形成血液重要成分的关键器官。”Looney教授表示，“我们在小鼠体内观察到的现象，强烈地暗示肺在人体血液形成中也有非常重要的作用。”对于数以百万计的血液病患者和需要接受肺移植的患者而言，这个新发现，有可能对他们疾病的治疗产生巨大而深远的影响。
　　Looney教授是肺部先天性免疫学领域的专家，2011年为了观察小鼠肺部的免疫监视活动，他和同校的病理学专家Matthew F Krummel教授一起发明了“双光子活体成像技术”。这种成像方法允许研究人员执行非常微妙的观察任务，可以让研究人员看到活的小鼠肺里微小血管内的单个细胞的行为。在一次日常的研究中，Looney教授团队正在利用双光子活体成像技术观察血液中的血小板与肺部免疫系统之间的相互作用，意外地在肺血管里看到了大量生产血小板的巨核细胞和各种造血祖细胞。造血祖细胞由造血干细胞分化而来，与全能的造血干细胞相比，造血祖细胞只能向一个或几个血细胞系定向增殖分化。血小板最早发现于1882年。那一年，意大利医师J.B.Bizozzero（他也是幽门螺杆菌的发现者）发现，一直以来被认为是血液中无功能的细胞碎片的家伙，居然在血管损伤后的止血过程中起着重要作用，血小板这才有了自己的名字。后来，科学家逐渐发现，血小板的主要功能是凝血和止血，修补破损的血管以及参与炎症反应，但是它究竟是如何产生的，我们还是知之甚少。在这个研究出现之前，学界普遍认为，巨核细胞主要存在于骨髓里，并在骨髓里完成生产血小板的过程。虽然之前也有人在肺里观察到巨核细胞，并且观察到了一种奇怪的现象：血液从肺部穿过之后，血小板变多了，生产血小板的巨核细胞变少了；但是并不确切知道肺里面发生了什么。于是，有人猜想，巨核细胞在肺里生产血小板了。但是没有直接的证据，这个问题也就悬而未决地放置了好多年。
　　当Looney教授团队利用双光子活体成像技术实时地看到巨核细胞的活动时，他认为机会来了。“当我们看到大量的巨核细胞生活在肺里的时候，我们觉得我们必须得看看它们在里面都干了些啥。”该研究的第一作者Emma Lefrancais博士表示。于是，他们构建了一个巨核细胞会发出绿色荧光的模式小鼠，然后用双光子活体成像系统盯着小鼠的肺部，记录下巨核细胞的一举一动。很快，他们就有了一个惊人的发现：巨核细胞在小鼠的肺部生产血小板了，而且每小时生产的数量超过1000万个。这就意味着小鼠体内一半以上的血小板是来自于肺的，生产血小板的主要器官不是骨髓！一直以来笼罩在科学家心头的迷雾终于被驱散了。最后，Looney教授通过肺移植实验证明，肺里面的巨核细胞是从骨髓里游过来的。“这太有趣了，巨核细胞竟然从骨髓中跨越万水千山来到肺中生产血小板，”论文的并列第一作者Guadalupe ortiz-Munoz说，“有可能对于巨核细胞而言，肺里面的血管更狭窄，产生的压力更利于它们生产血小板；也有可能是肺在释放一种信号分子，更有利于巨核细胞生产血小板。”
　　为了验证肺部巨核细胞生产血小板的能力，研究人员构建了一个血小板水平低的模式小鼠，然后给它们移植一个新肺，这个肺里携带有含绿色荧光蛋白的巨核细胞。移植完成之后，模式小鼠的血小板水平很快就回升了，而且是绿汪汪的一波血小板。这种稳定的水平持续了数月，明显长于巨核细胞和血小板的寿命。这显然是潜伏在肺里的巨核细胞祖细胞在源源不断的分化成巨核细胞，才保证了小鼠体内血小板水平的稳定。肺对动物血液成分稳定的重要性可见一斑。既然肺里的造血祖细胞如此威猛，Looney教授团队想看看在骨髓造血干细胞有缺陷的模式小鼠身上，肺里面的造血祖细胞是不是有能力逆转这一缺陷。
　　于是，他们给模式小鼠移植了健康小鼠的肺脏。最终，他们如愿地在模式小鼠的骨髓里发现了长期造血干细胞、短期造血干细胞、多能祖细胞2和多能祖细胞3/4，以及嗜中性粒细胞、B细胞和T细胞等免疫细胞。这就意味着，驻扎在肺里面的造血祖细胞在骨髓受损的时候，可以迁移到骨髓，恢复骨髓造血能力。Looney教授认为，这是学界第一次指出肺里存在造血祖细胞。犹他州立大学医学院内科系副主任医师Guy A.Zimmerman博士认为，这个研究改变了我们对血细胞形成、肺生物学和疾病以及器官转移的认知。
　　在生命科学研究的历史长河里，人类为了探索自身的秘密，进行了很多大胆的探索。这次人类证明了肺脏是一个复杂的器官，并且包括造血功能，这就会为将来肺脏移植甚至是一些血液疾病和肺部诊疗手段带来更好的明天。随着生物科技的不断进步和发展，人类总会有一天完全了解自己的身体机能。科