□　方 方  武光磊
　　
　

　
　　2017年8月30日，美国食品与药物管理局（FDA）批准嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。这是全球首个获得批准的CAR-T疗法，具有里程碑式的意义。
　　细胞免疫治疗被誉为继手术、放疗、化疗之后的第四种癌症疗法，也是目前唯一有可能彻底清除癌细胞的方法。与CAR-T所掀起的小高潮不同，同样基于患者T细胞来治疗癌症，T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法要低调得多。
　　TCR-T的最大优点就是靶点种类数量众多，这也使其在治疗过程中，可以选择特异性好的靶点和适中亲和力的识别受体等提高安全性，同时通过增加免疫细胞的应答、减少免疫逃逸，最终实现肿瘤细胞的特异性免疫应答，让治疗变得更加精准。《自然》子刊近日专门撰文分析了TCR在治疗实体瘤方面的机遇和挑战，称在治疗实体瘤方面，“TCRs通往成功的道路可能比CARs更短一些”。
　　但李懿的TCR研究可不算短了。旅英期间，他就做出了重量级的进展，发明出TCR引导进化技术并以此分离优化出全球第一个人源高亲和可溶性TCR。他坚定地认为，TCR是实体瘤治疗的春天。即使地理坐标由牛津变成广州，他也瞄准产学研用一体化，联合中国科学院广州生物医药与健康研究院（GIBH）与广州市香雪制药股份有限公司，致力于研发出具有我国自主知识产权的国家一类生物药，用以治疗癌症、自身免疫性疾病及病毒性感染疾病等。“希望能够生产出最好的、能够真正服务患者大众的产品。”李懿说。
　　

固本，方能清源

　　“癌细胞，每个人身体里都存在。不是被谁传染，也不是在哪个地方接触过来的，它们就是人体原生细胞的变异。癌细胞之所以会病变成癌症，甚至致人死亡，归根结底是免疫系统出了问题。”李懿说。
　　免疫系统一般包括两道防线，一种称为先天性免疫系统，另一种是获得性（后天性）免疫系统。前者是第一道防线，可以识别非特异性的信号，如感染或其他异常情况，这种免疫是没有记忆的，无论之前是否受过类似的感染，每次都发生同样的反应。而获得性免疫是由高特异性、靶向的细胞构成，可以持久识别、保护机体免受肿瘤等异常细胞的侵扰。
　　T细胞就是获得性免疫系统最核心的要素，可以参与识别、杀灭感染的、异常的细胞，同时可以协调免疫反应中其他细胞的活性。在癌细胞初生时，通过T细胞受体与癌细胞亲密接触，T细胞就能将癌细胞中一种叫作“抗原（短肽）”的特征性小分子识别出来，并且分析出这是一个好细胞还是坏细胞。T细胞的记忆力相当好，它在消除“坏细胞”后会把其特征牢牢记住，一旦有复发迹象，T细胞会马上重启攻击模式，将人体维持在健康水平上。但T细胞不是万能的,也有疏忽的时候，尤其是在机体状态不佳的时候，T细胞会忽略癌细胞的存在。当癌细胞不再表达特定抗原，也会导致T细胞无法对其识别和杀灭。这时候，癌细胞就有了机会去形成癌症。“不是所有癌细胞都会演变成癌症，可一旦患上癌症，免疫系统继续发挥清除癌细胞的作用就面临着癌症引发免疫抑制的严峻挑战。”
　　不是东风压倒西风，就是西风压倒东风。逻辑十分清晰。既然癌细胞与T细胞之间存在一定的制衡关系，只要找到其中的平衡点，挖掘T细胞受体的潜力，就能提高T细胞的免疫功能，让T细胞恢复监测并清除癌细胞的能力。一言以概之，固本清源！这也是李懿选择以TCR研究来应对癌症的重要原因。
　　免疫疗法到底有多厉害？早在19世纪90年代，William Coley教授就推测某些术后感染的肿瘤患者转归较好的原因是感染引起的免疫反应帮助杀伤了肿瘤细胞。诺贝尔奖生理学或医学奖得主Paul Ehrlich教授也在1890年预测，能够结合肿瘤细胞的（抗体）分子将在肿瘤治疗中发挥重要作用。
　　耶鲁大学等机构曾经针对一批接受免疫检验点单抗Nivolumab治疗的晚期肿瘤患者进行了长期生存数据调查，发现62%的患者在1年后仍然存活，43%的患者在两年后仍存活。
　　这无疑是令世界振奋的。在李懿看来，免疫细胞治疗不是在否定化疗和放疗，而是在做一种加强——加强免疫系统本身功能。他直言，传统的放、化疗治疗也希望能够让患者产生免疫反应，但往往很难持续；免疫细胞治疗与其他治疗方式相结合，则让癌症治疗多了一条路可走。
　　

厚积，只为“落地”回国

　　1991年，李懿离开广东省皮肤病防治研究中心，飞往英国。那一年，他28岁，在曼彻斯特大学担任研究助理。初到异国他乡，万事皆要适应，李懿却没时间打理乡愁，他知道这仅仅是一个开始。此后20年，他辗转于莱斯特大学，以及Biovation、Avidex、Immunocore等公司，长期从事抗体和T细胞受体（TCR）的药物研发。
　　“在莱斯特大学拿到博士学位后，我就有了回国的打算，但考察之后，发现可能还需要在国外多待一段时间。”那时，李懿以一篇《抗体工程研究与噬菌体展示技术》攻下了博士学位。推迟回国时间之后，他更是开创性地将噬菌体展示技术应用于TCR研究，并发明了TCR定向进化技术，开发出全球第一个人源高亲和可溶性TCR，使得TCR识别抗原肽的亲和性提高了100万倍以上。2005年，这项成果相关论文发表于Natural Biotechnology，被认为是TCR药物研发领域的关键性突破，从而使TCR药物在多个领域与治疗性抗体的市场竞争成为可能，也使这一技术具备了可以投入药物使用的价值。
　　Immunocore公司位于英国牛津郡，在免疫治疗领域具有相当的影响力。2012年6月，Nature Medicine刊发了一篇题为《单克隆TCR重定向介导杀伤肿瘤细胞》的文章，表明提高亲和力的T细胞受体可用于治疗具有表达特异性靶点数量较少的肿瘤，并借此设计出了一系列可紧密结合癌细胞的TCRs和能同时激活T细胞的分子（双特异），即具备同时识别癌症和激活特异性T细胞的能力。这类被命名为“ImmTACs”的新药可用于“劫持”机体现有的正常杀伤病毒功能的T细胞，重新引导它们转而杀伤癌细胞。这篇横空出世的文章，被认为具有划时代的意义。文章第一作者为纳撒尼尔·李迪，是Immunocore蛋白技术团队的骨干成员，李懿为其指导主管。
　　每一场经历，经过消化吸收后都能转变成自身的“财富”。不论是求学，还是在企业；无论是与学术权威合作，还是指导团队，李懿十分珍惜旅英的20年，逐渐完成了积累。这些年，他从未放下过对国内的关注，数次回国考察，希望能够找到合适的时机将他在TCR领域的研究成果落地应用到国内。任职于中国科学院广州生物医药与健康研究院。2012年10月，担任香雪生命科学研究中心总裁。从基础研究到产业化，这条线，他连上了。
　　“我是学医出身的，对我来说，研究的成果要能够让患者用得上，才是有价值。回国的目标，就是希望能够建立一个令TCR技术落地生根的机制，真正达到应用，造福患者。”李懿诚恳地说道。
　　

不讲故事讲态度

　　2011年，李懿与香雪制药董事长王永辉一拍即合，一致商定在香雪制药内部成立生命科学研究中心，并与中国科学院广州生物医药与健康研究院携手创建联合实验室。
　　“没有创新技术和知识产权，所谓的制药企业就是普通加工企业而已。”王永辉在接受媒体采访时说道。彼时，香雪制药已经制定出了产业转型和赶超世界一流制药企业的顶层设计。作为国际著名T细胞受体专家和免疫学专家，同时也是应用噬菌体展示技术和蛋白质工程技术获得高亲和性TCR的国际先驱者和奠基人，李懿过硬的实力得到了王永辉和香雪制药的高度认同。那一次，李懿为这支未来的团队拿到了第一桶金，5年1.8亿元的资金投入。
　　香雪生命科学研究中心，是继英国Immunocore公司后，全球第二家应用具有自主知识产权的TCR研发新药的机构。很少有人知道，这个中心是从香雪制药一间储放药物的仓库里开始起步的。“我们完全按照世界一流实验室的设计理念和管理方式组建整个香雪生命科学中心。”李懿说。
　　走进中心，会看到一台名叫“Biacore4000”的设备，可以高通量地测量分子间的相互作用。这种仪器，全国只有3台，其中两台在跨国药企，真正的中国本土企业只有香雪这1台。
　　但对李懿来说，国际一流的装备固然是后盾，人才才是他最大的底气。“刚组建团队时，我们很难招收到免疫学背景的人才，相当一部分是从国外请来的。”李懿说。在生命科学官网上，可以看到香雪核心团队中，除了李懿，龚海平和张剑冰也都是海归博士。几年下来，李懿最直观的感受就是，在国内招聘免疫学背景的人才越来越容易了，国内相关领域正走在大步成长的路上。李懿和他的香雪团队也逐渐成熟起来。如今，他们领导着近90人的创新科研团队，团队中20%的成员拥有博士学位，大部分的成员拥有硕士学位，他们共同承担着生物药和细胞治疗技术研发任务。
　　以TCR专利为核心技术，香雪团队致力于开发新一代抗肿瘤新药和特异性T细胞过继免疫治疗临床应用技术。在新药研究方面，对比传统肿瘤治疗的抗体药物，应用该技术开发的新药具有创新性、独特性和高效性，达到国际先进水平；在临床治疗技术方面，特异性T细胞受体免疫治疗技术是目前在肿瘤免疫治疗领域具有显著疗效的先进技术，将为恶性肿瘤的精准治疗开辟一条全新的道路，从而有望从根本上治愈恶性肿瘤这一顽疾，为生物治疗的临床应用带来新的突破，具有划时代的重大意义。
　　“创业嘛，肯定希望能够在一定的时间段内得到回报。压力就不只是来自研究本身，未知的东西太多。”蓝图摆在眼前，李懿坦然承认压力所在，“困难肯定会有，专心去投入，尽量去克服就好了”。他不习惯去描述如何去拿下那些拦路虎，在他看来，漂亮的故事并不重要，“兵来将挡，水来土掩”，早日推出能够真正造福患者的新药，才是他和团队共同的态度。
　　

打一场漂亮的硬仗

　　“这是一项非常严肃的工作”，李懿说，“我们做的产品，事关生死，一定要非常严格地来操作，求真求实，做到我们能做到的最好。”
　　“完美”，是李懿和团队对患者最大的尊重。他们的工作原理，是将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代丧失功能的细胞或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。
　　说起来简单，操作起来并不容易。本来就是一个新兴的前沿领域，要摸索的东西太多。李懿介绍，细胞是人体内最小的生命单位，它能够自生，“一个变两个，两个变四个”，这样一来，他们所研究的TCR就成了一种“活药”。顾名思义，即使进入到患者体内，还会“繁殖”下去。与传统药物最终会被新陈代谢掉不同，当TCR药物进入人体后，一旦与癌细胞遭遇，就会不断增殖，“输入的免疫细胞可能只有人体外周血相关免疫细胞的2%，过一段时间就会变成10%，甚至20%”。这些被癌细胞唤醒的免疫细胞，会将它们遇到的癌细胞一一消除，以保障患者的健康水平。这已经在国外的临床试验中得到了验证。
　　“人们可能习惯了传统治疗的多次疗程，或者终身服药的方式。免疫治疗如果做好了，一两次就够了，但因为免疫细胞会在体内增殖，它所达到的效果是传统药物无法企及的。”李懿说。他再次强调，与传统疗法相比，免疫治疗的优势在于正常细胞在治疗中不受伤或者尽可能少受损伤。更关键的是，免疫治疗是机体利用自身的免疫系统将肿瘤完全清除，适用于癌症的各个阶段，一些晚期肿瘤病人通过生物免疫治疗后也能达到部分或完全缓解。由于该治疗手段少有毒副作用，也是那些年龄较大，机体免疫力差，害怕放化疗毒副作用患者的更优选择。
　　香雪生命科学研究中心成立之后，李懿带领团队花了整整1年的时间，来开发具有我国自主知识产权的TCR技术，使其与他自己在国外的工作区别开，避免日后的知识产权之争。最终，他们推出了国内的第三代TCR-T技术，将T细胞受体进行优化，大大提升了T细胞识别癌细胞的能力；其杀伤癌细胞的能力也大为增强，可以达到活化1次就能连续杀伤千次的效应。不仅如此，该技术还对T细胞的杀伤力进行了有效的特异性控制，使得T细胞只会针对癌细胞进行杀伤，不会攻击正常细胞，尽量避免“细胞因子风暴”的出现，为其加上了一把安全锁。
　　最值得骄傲的是，李懿团队的TCR技术针对的是以肺癌、肝癌和黑色素瘤为主的恶性实体肿瘤细胞，并且取得了一些令人振奋的结果。而此前在全球持续走热的CAR-T治疗的成功案例也仅仅局限于血液肿瘤领域，并存在较多和较强的副作用，如“细胞因子风暴综合症”。
　　“这是一个非常新的概念。被普遍接受，还需要一个过程。”对于前方的路，李懿早做好了“打一场硬仗”的心理准备。“当细胞免疫治疗变成一个非常普通的治疗手段，它的成本就会降低。目前，都是研发公司在承担这个压力，希望以后能得到社会的反馈，让我们能够回笼资金，把后续工作更好地做下去。”
　　“根据国际上的统计，2/3的人其实都不会得癌症，但1/3也是个庞大的数据。”李懿说。除了癌症，细胞治疗已经在血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面显示出越来越高的应用价值。一想到这里，李懿就感受到责任与动力。
　　目前，香雪生命科学研究中心已经与广州医科大学第一附属医院合作，针对非小细胞肺癌的TCR-T项目开展了临床试验。同时，他们将肺癌以外的一篮子实体瘤的临床实验放在了南方医科大学珠江医院；最近又与中山大学肿瘤防治中心开展针对骨与软组织肉瘤的临床实验。这3个临床实验都陆续进入临床招募中。“基础研究取得进展，临床前研究取得突破，但要真正让特异性更强、疗效更好的TCR-T技术安全和高效地在临床应用，现阶段仍是一项颇具挑战的工作。”
　　压力大，李懿的心里却是放松的，用他的话说，高度紧张对开展工作并无意义，要乐观积极地去面对。随着项目的发展需要，整个团队未来会逐渐扩展到130人。按照他的预计，3～5年内，特异性的细胞治疗技术将被较好地应用于临床。“我最大的愿望就是这些产品可以早日造福癌症患者，尤其是晚期肿瘤患者。”李懿说。
　　
　　
　　
专家简介：
　　
　　李懿，广州市香雪生命科学中心总裁、GIBH香雪联合实验室主任、中国科学院广州生物医药与健康研究院（GIBH）研究员、呼吸病研究国家重点实验室兼职研究员。广东省领军人才。1963年生，湖南人，英国莱斯特大学生物科学院生物系博士。长期从事抗体和T细胞受体的药物研发，主要论文发表在Nature Biotechnology、Nature Medicine、Journal of Biological Chemistry、Molecular Cancer Therapy等；获得多项专利；先后多次获邀到英国、德国、美国、爱尔兰举行讲座，并作为骨干参与欧共体第7构架项目研发I型糖尿病的治疗手段和生物药物。