——记陆军军医大学全军免疫学研究所所长吴玉章

　　□　王 辉
　　

　　
　　2018年11月6日，何梁何利基金2018年度颁奖大会在北京举行。此次颁奖大会上，我国免疫学学科带头人之一吴玉章荣获了科学与技术进步奖（医学药学奖）。颁奖大会在下午举行，记者在上午见到了吴玉章。他本人要比照片上显瘦很多，脸上挂着亲切的笑容，穿着一件蓝色的羽绒服很显年轻，只是发间若隐若现的白发彰显了岁月的痕迹。
　　吴玉章是那种一眼看上去就像做学问的人，温和儒雅，但一经交谈，他直爽而豪迈的性格就显露无遗，这与他的外表形成了鲜明反差，却也让他整个人更加鲜活起来。伴随着他爽朗的笑声，有关他与免疫学的科研故事在与记者的问与答之间慢慢丰满起来。
　　

缘起服从，永久为业

　　吴玉章有一个“医生梦”，时至今日，谈起这个梦想，他的语间话里还带着几丝留恋和遗憾。1979年，16岁的吴玉章进入第二军医大学念临床医学，在那段青黄相接的年岁里，“治病救人”一直是他怀揣在心的愿望。所以，他认真学习相关知识，保持着优异的成绩，一直为“做一个好医生”准备着。只是，令吴玉章没想到的是，这份认真和优异，开启了他与另一学科的不解之缘。
　　20世纪80年代，中国处在一个新旧交织的特殊时期，伴随着改革开放的浪潮，各行各业开始迅速发展起来，对人才的需求也急剧增长。当时，计划经济体制还未完全退出我国的历史舞台，大学生“统包分配”的就业方式还在延续，想要“回老家当医生”的吴玉章因为学业优秀被留校、交换到第三军医大学从事免疫学基础教研工作。“祖国需要我去哪里，我就去哪里”“军人就得服从组织安排”，纵使心有遗憾，吴玉章也坦然接受了这一安排，并在其后的漫长时光里一直奋力追赶着免疫学科的更新与进步。
　　免疫学的发展历史可以追溯到3000年前，那时在中国、印度和埃及的古医书和僧侣经文中已经有了重大传染病流行急性传染病的记录，但这门历史悠久的学科直到1977年才独立出来。吴玉章大学毕业时距离免疫学独立不过才几年时光，但当时国际对于免疫学的研究已经取得了很大的进展，而中国的免疫研究水平却远远落后于国际先进水平。面对国内外的巨大差距，从“临床医学”转到“免疫学”的吴玉章首先要做的就是学习。
　　“搞基础科学以我当时的知识体系是远远不够的，那怎么办？就只有学啊，想走在前面，就只能自己学。免疫学的发展太快了，你要不断学习才能跟上脚步。自从免疫学独立以来，每10年就有3次诺贝尔奖授予免疫学家。30年来，免疫学知识每4年增长1倍并会继续保持这个发展态势数十年。”吴玉章说。
　　从了解免疫学的发展历史到自学结构分子生物学、计算机分子模拟、合成化学等10多门相关学科知识，吴玉章快速地将自己融进免疫学领域。当时，中国的科研事业虽然渐入正轨，但科研投入还是比较少，吴玉章负责的第一个国家自然科学基金面上项目只有35000元的资助。更为窘迫的是，他还没有实验室，也没有团队，只有他和一名技术员“徒手创业”。
　　“工欲善其事，必先利其器”。1993年，吴玉章开始建立自己的实验室和研究团队。当时，搭建一间实验室大约需要10万元，而吴玉章的手里连一半的资金都不够。怎么办？条件摆在这里，只能硬着头皮去干。为了实验室的搭建，吴玉章过起了“精打细算”的日子，“货比三家”成为他当时的一门拿手绝活，甚至连哪家五金店的钉子最便宜、质量最好他都门儿清。在团队建设上，作为带头人，他用1年时间将2人团队发展到18人，在5年时间内发展到100余人，其中有“长江学者”、国家杰出青年、国家优青、国家“万人计划”领军人才等。
　　“当时，确实花了很多精力在建实验室，建团队，估计70%的时间都在做这些事。当初是困难了点，但是后来随着国家对科技的重视和对科技的加大投入，都在往好的方向发展，总归来说，我们赶上了好时候。”说完，吴玉章又发出了爽朗的笑声。当初那些道不尽的艰难困苦，如今在笑声里一笔带过。
　　现如今，吴玉章已经成为我国知名的免疫学家，他带领学科发展成为ESI前1%学科、国家重点学科并建设了全军免疫学研究所、国家工程技术研究中心、国家地方联合工程实验室、国家生物产业基地医药中试生产中心等国家级平台。其团队成为国家重点领域创新团队、教育部创新团队，是我国免疫学一支重要的研究力量。
　　

独辟蹊径，开拓创新

　　吴玉章的性格里带着一点“不安分”的因子，“喜欢做点不一样的事儿”且越是困难的事情越能激起他的斗志。免疫学是一门更新极快却带有“十年磨一剑”意味的学科，免疫学的世界多姿多彩却又充满挑战，就是因为如此，吴玉章爱上免疫学这门学科才会显得那么自然而然。
　　20世纪八九十年代，美国领跑免疫学研究，远落其后的中国是跟跑研究还是另辟蹊径？吴玉章觉得医学上不能完全跟着欧美走，免疫学也不能总是跟在欧美后头，“中国人要有自己的免疫学，我们的免疫学要made in China（中国制造）。”吴玉章显然不是说说而已，自从有了这个想法以后，他把所有的精力扑进了研究当中。
　　当时，数、理、化等学科已经发展成熟并向生命科学辐射，带动生命科学的发展。吴玉章在不断学习和研究中，接触到了“数学模型”这一概念，他意识到通过建立数学模型或许可以解决基础医学的问题。他在一些药物学家采用分子设计的方法研究新药的启发下，大胆地把分子设计理论及技术引入免疫学，针对T细胞调控的外在机制，率先创立了“抗原工程”理论和技术体系，建立了第一个抗原工程实验室，在技术上实现了在表位水平上对病毒的“快拆、能改、可调”，发明了模拟抗原（mimogen）、模拟病毒（mimovirus）、模拟逆转录病毒（mimoretrovirus），发现了感染、自身免疫病系列干预新靶点，所发明的国际上第一个模拟抗原治疗性疫苗获批进入III期临床试验。然而，这些抗原信号要在体内发挥作用，必须被机体免疫系统识别和应答，必须将研究扩展到抗原与免疫系统的相互作用。由此，吴玉章确定了将“免疫识别、分子设计与抗原工程”作为自己的主攻方向。
　　该研究的主要结果发表在PNAS、Immunity、Nat Commun、Gut等国际期刊，被法国科学院院士Amigrena S，美国科学院院士Murphy K、Davis M、Greenberg H，英国皇家学会院士Katritzky A R，中国工程院院士曹雪涛等评述,认为“发现了交叉递呈新途径”，“回答了MHC-I类分子如何交叉呈递抗原到细胞膜这一科学问题”，“是理解交叉呈递中MHC-I类分子来源争议的关键工作之一”；被Immunity、Nat Immunol、Nat Rev Immunol、Nat Rev Urol、F1000等评述，认为“揭示了疾病免疫病理新机制、发现了有吸引力的靶标”。
　　这些大胆的理论和技术创新，支撑了10多个创新生物制品的研发，技术支撑应用单位获得Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验批文6件，为抢占“制生权”这一未来战争的制高点赢得先机。基于此，技术支撑研发出国际上第一个非典（SARS）诊断方法、国家科技部“应对甲型HIN1流感联防联控科技组”排名第一的流感诊断方法及出口东南亚等地的登革热诊断方法等，为突发传染病防控和国家生物安全做出了突出贡献，为建立能打胜仗的卫勤保障体系做出了突出贡献。
　　

不惧质疑，坚守自我

　　创造“治疗性疫苗”是吴玉章20多年来一直坚持做的事情，在大众的概念里疫苗是用来预防疫病的，疫苗还有治疗性的吗？这一超前的观点一经提出遭到了很多人的质疑，认为他是“异想天开”“瞎折腾”，然而，性格使然，吴玉章偏偏就是要“瞎折腾”。
　　在中国的流行病发展史上，乙肝是不得不提的一大“宿敌”，时至今日，很多人听到对方是乙肝病人仍会退避三舍，生怕惹上这个疾病，更何况在乙肝高发率的20世纪八九十年代。那个年代，大多数人们对乙肝缺乏正确的认识，医疗条件较为落后，很多人因患上乙肝而退学、退伍，就业受歧视，“提干”受阻。甚至很多人发展成肝硬化、肝癌，饱受身心折磨。乙肝已经不单是医学问题，更是严重的社会问题。这些情况，吴玉章看在眼里，急在心里。尽管那时已经引进了预防性的乙肝疫苗，但尴尬之处在于，可以预防，可以检出，却不能根除。针对乙肝，吴玉章想用免疫学来解答这一问题。
　　正常情形下，病毒入侵机体后，机体将产生免疫应答来清除病毒。在对乙肝的研究中吴玉章逐渐发现，乙肝病毒及其抗原入侵人体以后，可以引起患者的免疫反应紊乱，使机体对乙肝病毒及其抗原不产生免疫应答，而产生特异性免疫耐受状态。这种免疫耐受是造成慢性乙肝病毒携带者呈持续病毒感染状态的主要原因之一，也是治疗上最难解决的问题。已有的治疗慢性乙肝的抗病毒药对慢性乙肝病毒携带者疗效不佳，只能抑制乙肝病毒复制，而不能清除乙肝病毒。针对这一症结，吴玉章想，能不能找到一种特异性主动免疫疗法，来打破慢性乙肝患者机体免疫耐受状态。这种特异性主动免疫疗法就是治疗性疫苗的最初思路。
　　众所周知，免疫系统包括天然免疫和适应性免疫，当病毒突破天然免疫第一道防线，机体主要通过适应性免疫反应来清除病毒，其中包括B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答。特异性CD8+T细胞能够识别病毒感染细胞并释放毒素等杀伤细胞，有效清除感染细胞。与急性病毒感染不同，在慢性病毒感染过程中，病毒特异性CD8+T细胞表现出“耗竭”——效应功能下降，记忆能力丧失。
　　为了研究耗竭的CD8+T细胞中是否存在某类亚群能够有效控制病毒复制，吴玉章及其团队利用两株LCMV分别建立急性和慢性小鼠感染模型（LCMV-Armstrong导致急性感染、LCMV-Cl13导致慢性感染），发现一类LCMV特异性CXCR5+CD8+T细胞只在慢性感染中产生。这类细胞倾向定位于B细胞滤泡中，相比于CXCR5-CD8+T细胞，CXCR5+CD8+T细胞表面表达低水平的抑制受体PD-1和Tim-3，具有更强的细胞毒性，在慢性感染中发挥重要的限制作用。对于这类新亚群细胞的分化发生，吴玉章和团队成员发现Id2/E2A信号通路是CXCR5+CD8+T细胞所必需的。
　　随后，吴玉章及其团队通过过继转移将LCMV-Cl13慢性感染的正常小鼠中CD8+T细胞注射到LCMV-Cl13慢性感染的CD4+T细胞缺失的小鼠体内，结果证实过继转移CXCR5+CD8+T细胞能够有效控制病毒复制。过继转移CXCR5+CD8+T细胞联合抗PD-L1治疗更是表现出了协同效应，显著降低了小鼠体内病毒载量。重要的是，在HIV患者中，他们也发现了病毒特异性的CXCR5+CD8+T细胞亚群的存在，病人中CXCR5+CD8+T细胞数量与HIV病毒量呈负相关。该研究发现的CD8+T细胞新亚群，在慢性病毒感染导致的T细胞耗竭中发挥控制病毒复制的重要作用，揭示了T细胞分化命运的内在调控新机制，为免疫治疗提供了新的思路。
　　相关研究结果在Nature、Immunity、Nat Immunol等杂志发表，被诺贝尔奖获得者Baltimore D、拉斯克奖获得者Vale R D，美国科学院院士Mellman I、Ahmed R、Germain R、Berger S和中国工程院院士曹雪涛等评述或证实，被Nature、Annu Rev Immunol、Nat Rev Immunol、Nat Rev Rheumatol、Nat Immunol、F1000等评述，认为“发现了具有清除慢性感染病毒潜力的新细胞亚群”和“肿瘤检测点治疗的靶细胞”，“阐明了Tfh细胞早期分化的关键和主导作用因子，对学科理论和疫苗研发具有重要意义”，主要发现曾入选“2016年度中国百篇最具国际影响论文”。这些针对国际上硬骨头难题的原创性发现促进了科技兴军和我国军队后勤现代化建设。
　　

天道酬勤，以身作则

　　在免疫领域“打拼”多年，吴玉章一直坚持潜心学科建设、人才培养，为学科跨越式发展做出了重要贡献。他先后承担了国家重点研发计划项目、国家科技重大专项、原国家“863”计划重大项目、原国家“973”计划、国家自然科学基金重大研究计划、重大项目、重大计划、重点项目等科研任务。以第一作者或通信作者在Nature、Nature Immunology、Immunity等SCI收录期刊发表论著200多篇。荣获2018年度何梁何利基金“科学与技术进步奖”、中华医学科技奖一等奖1项、重庆市自然科学奖一等奖2项、省部级二等奖5项；申请、获得国际、国家发明专利80余项。荣立集体二等功2次、个人三等功5次；入选国家杰出青年、长江学者、国家新世纪百千万人才工程、“万人计划”领军人才、全国优秀科技工作者、总后科技金星等。先后招收、培养博士后、博士76名、硕士67名。
　　从“白手起家”到“荣誉加身”，这其间的“不容易”并非用言语能说清楚。吴玉章的学生李晋涛教授深有体会，她于20世纪90年代成为吴玉章的学生并亲眼见证了导师吴玉章青丝生白发的艰辛过程。她说：“我第一次见吴老师的时候是在吴老师的办公室，那时他非常年轻，已经成为我们学校知名的专家教授了。他真的教给我们很多东西，尤其注重对创新的培养。创新说起来简单，做起来很难，所以真的要讲情怀。因为科研的过程有太多困难，你不但要承受很多压力，还要耐得住寂寞。这一点，吴老师为我们做了表率。尤其在我当了主任以后，更能体会到他作为学科带头人的不容易。”
　　基础研究总是避免不了清苦与寂寞，每天从教研室到实验室，再从实验室到教研室，轻易出不来成果。这也是为什么很多年轻人不愿意搞基础研究的原因。谈及这一现象，吴玉章自然也有着一些忧虑，所以他认为不但要在科技上创新，在教育上同样也要创新。在第三军医大学，吴玉章倡导发起了“科教融合”创新教育实验，他通过创新授课的方式激发同学们的兴趣，鼓励本科生去实验室，去参加第二课堂，勇于将自己的想法付诸实践。
　　“读他人之未读，想他人之未想，做他人之未做”，这是吴玉章多年来坚持的信念，也是他想传授给学生们的理念。创新从来不是一件简单的事情，它必须立足于不断地学习、不断地思考、不断地尝试。谈话进行至末尾，吴玉章再次强调了学习的重要性，这是他在这次不算长的谈话中第三次谈到这个话题了。他说：“在免疫学领域，你不能停下学习的脚步。一旦你停下学习的脚步，你很快就会落后于别人。这也不只是在免疫学领域，在任何领域都是一样。”对于未来一代，吴玉章像天下所有父母一样也有着“望子成龙”的期望，他希望年轻的科研者能够多一些“野心”，经历得起挫折，踏踏实实地做出一些成就。
　　科研多年，吴玉章一直坚持从临床上找问题、找线索，再拿到实验室去做实验，然后再回到临床解决问题，他管这个叫作“B2B”：临床（bedside）到实验台（bench），再回到临床（bedside）。他表示：“免疫学在人体寿命延长、疾病控制方面，社会效益巨大，免疫治疗是最经济、最有效的治疗方式。”临床医生救治的是病人个体，而免疫学进步可让全人类受益。吴玉章的“治病救人”的梦想，何尝不是以另一种形式实现了呢？