——解读2019年诺贝尔生理学或医学奖
　　
□　张 闻
　　
　　
　　北京时间10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国医学家威廉·凯林（William G.Kaelin Jr）、格雷格·塞门扎（Gregg L.Semenza）以及英国医学家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J.Ratcliffe）获得这一奖项，以表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制中的贡献。
　　生物体感受氧气浓度的信号识别系统是生命最基本的功能，然而一直以来，学界对此却所知甚少，而正是3位诺奖得主的研究揭示了其中的机制。他们的研究成果为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础，也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。
　　3人年轻时投入研究，年老时收获认可，一路走来，见证了基础研究的重要价值。
　　
揭秘生命体与氧气之间的关系
　　为什么氧气之于人体而言那么重要？答案就在于我们需要氧气来完成食物的“燃烧”。食物中的能量物质正是通过与氧气完成的氧化反应才得以释放能量。从化学上讲，这跟一块木头的燃烧是一码事，主要的区别在于，可见的燃烧是一个剧烈的氧化过程，而细胞里的“燃烧”是一个受控的缓慢氧化过程。
　　原来，科学家研究发现，吸气后，氧气将由肺的主气管经支气管再到小气管末端的肺泡。氧气透过肺泡膜进入肺部毛细血管，其中大部分和血液中红细胞的血红蛋白结合为氧合血红蛋白。接着，动脉血液带着氧气从肺部流出，流经全身和身体组织中的营养物质发生反应。在反应过程中将消耗细胞中的氧气，释放能量并产生二氧化碳。随着氧含量的降低，血红蛋白又与氧分离，成为还原血红蛋白。此时鲜红的动脉血就变成了紫色的静脉血，又流回肺里。呼气时，含有较多的二氧化碳的空气，由肺泡经气管排出。这一过程不断循环往复，使生命得以延续。
　　
生命体与氧气浓度的相互应答
　　长期以来，关于氧气运输蛋白如血红蛋白和肌红蛋白的发现和特征的研究就一直是获奖关注的重点。氧气在地球上的分布并不是均匀的，随着海拔的升高，空气越来越稀薄，氧气含量也就越来越少。生物体究竟是如何感知氧气浓度变化并做出应答的呢？
　　科学界对氧感应和氧稳态调控的研究开始于促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）。当我们长期处在低氧环境时，肾脏就会合成EPO这种糖蛋白激素，进而刺激骨髓制造更多的红细胞，以此来应对低氧问题。另外，在低氧环境下，人体还会产生很多VEGF，即血管内皮生长因子。这些活性成分会促使血管内皮细胞增殖，从而促进毛细血管的生成，为组织和细胞送去更多血液，从而提供更多氧气。
　　20世纪90年代，拉特克利夫教授和赛门扎教授对人体调节EPO和VEGF的能力充满好奇，决心找出这种反应背后的基因表达。
　　经过实验，他们首先发现了一段特殊的DNA序列，可以开启和缺氧适应相关基因的表达。今天我们知道，细胞中有很多种方法可以去控制基因表达，其中较早被人们所知的是转录调控因子。简单来说，在承载基因的DNA链上，位于基因上游的某个区域决定着这个基因的“开”与“关”，称为调控元件。而有些蛋白质能够结合到调控元件上，控制了基因的开关状态，称为转录调控因子，这段新发现的特殊的DNA序列就是与缺氧适应相关基因上游的调控元件，被命名为低氧应答元件。
　　随着研究的深入，两位教授成功找到了与低氧应答元件配合的调控因子蛋白——低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）。它具有转录因子活性，即具有控制基因表达的能力，它的表达水平受氧气含量的影响。后来的系统研究发现，HIF-1管控着多种基因的开启，除了促进红细胞合成的EPO之外，还包括促进血管生长的VEGF、促进细胞摄入葡萄糖的葡萄糖转运蛋白等。
　　
生命体调控HIF-1水平机制
　　研究发现HIF-1是时刻都在产生的。那当离开低氧环境，不需要低氧环境下才需要的复杂适应时，身体如何处理多余的HIF-1呢？
　　2019年诺贝尔生理学或医学奖的另一位得主凯林教授揭示了其中的机制。
　　当时凯林教授正在研究冯·希佩尔—林道综合征（Von Hippel-Lindau disease，VHL综合征），一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。这种疾病是由VHL抑癌基因发生突变所致，患者的一个最大特点是肿瘤内有大量的新生血管，而且体内的EPO和VEGF表达水平异常的高。
　　所以凯林教授很自然地联想到，这种疾病是否与生物的缺氧适应反应有关呢？他从VHL综合征患者身上提取了一些细胞，在正常氧浓度的环境下，这些细胞依旧发生了大量低氧环境才产生的反应。当将VHL基因表达的蛋白导入细胞后，这些反应就消失了。后来，他的团队逐步发现了VHL蛋白如何将过剩的HIF-1打上“拆”标记——通过一系列的酶促反应，给过剩的HIF-1α挂上一连串泛素，继而被蛋白酶体降解掉。这个过程就是蛋白质代谢中很重要的泛素化过程。
　　至此，3位科学家的研究让生命体对缺氧和富氧做出不同反应的分子机制形成了一个闭环。而这一机制的发现也为许多疾病的治疗提供了新的途径。
　　
诺奖背后的科研人生
　　每个人的人生都有属于自己的故事，对于3位“2019年诺贝尔生理学或医学奖”获奖者来说，他们的人生经历也正是每一位平凡而不普通的科研工作者的人生缩影。
　　威廉·凯林的研究生涯可以追溯到他的童年。
　　这位出生于纽约的研究人员在2016年拉斯克奖颁奖仪式上回忆说：“我是在太空竞赛时期长大的，所以在我的整个童年，科学和工程都得到赞美和支持。我们家里有培养好奇心和创造力的玩具，包括一台显微镜和一些化学实验玩具。”
　　但在上学期间，他承认自己很“懒惰”。直到高中时，他参加了为具有数学天赋的学生开设的暑期课程，这让他大开眼界。自此，凯林开始发奋进取，他的职业方向也逐渐明朗。他曾做过临床医生，后来成了研究人员。
　　“2019年诺贝尔生理学或医学奖”是这位61岁的哈佛大学医学院研究人员职业生涯中最重要的奖项，但不是他的第一个奖项。在多年的科研生涯中，凯林已经获得了20多项大奖，包括他与彼得·拉特克利夫和格雷格·塞门扎共同获得的2016年拉斯克奖——这两人也与他共同获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。
　　格雷格·塞门扎对科学的痴迷始于高中生物课。在美国学术期刊《国家科学院学报》月刊编写的一篇简介文章中，塞门扎表示，他的老师罗斯·纳尔逊传播了生物学的奇妙之处，并让他有了初步了解这门学科的兴奋之情。
　　塞门扎1956年出生于纽约，父母分别是心理治疗师和小学老师，他是5名子女中的长子。高中毕业后，塞门扎进入著名的哈佛大学学习遗传学。从哈佛毕业后，塞门扎进入宾夕法尼亚大学研究隐性遗传病β地中海贫血症。
　　他最终于1990年来到马里兰州的约翰斯·霍普金斯大学从事研究工作，并在此遇到了他的妻子劳拉。两人育有三个孩子。科研生涯中，塞门扎发表了400多篇署名学术文章，获奖无数。
　　2016年，与威廉·凯林和彼得·拉特克利夫共同获得拉斯克奖之后，塞门扎在获奖感言中说：“我对宇宙中我们这个小小的星球40亿年来的进化结果感到惊奇，并对我们通过基础科学发现及其转化为临床应用而改善我们周围人的生活充满期盼。”
　　彼得·拉特克利夫是世界上研究人体细胞如何使用氧气的主要专家之一，也是研究治疗癌症、中风和其他疾病的新疗法领域的先驱。
　　拉特克利夫是牛津大学临床医学教授，现任纳菲尔德医学部标靶研究所所长、马格达伦学院研究员以及路德维希癌症研究所的主要成员。现年65岁的拉特克利夫20多年来一直领导着牛津大学的缺氧症实验室。
　　拉特克利夫曾在有关他的研究团队的简介中写道：“我的实验室致力于了解细胞感知缺氧和释放缺氧信号的机制。”如今，拉特克利夫在牛津大学的团队正在致力于研究缺氧和“相关的代谢压力在导致侵袭性癌症表型方面的作用”。
　　
药物研发在路上
　　由于这些诺贝尔生理学或医学奖获得者的开创性工作，人们对不同的氧气水平如何调节基本的生理过程也了解了更多。在学术机构的实验室和制药公司中，科学家正在努力。多年来，他们一直都希望能够调控低氧诱导因子的表达，通过降解或维持该因子的含量水平，为肿瘤治疗提供潜在药物靶点。
　　基础研究是应用的基础。通过调控低氧诱导因子的表达这一项很重要的基础研究，能帮助人类了解氧气如何影响基因表达、细胞代谢，为诸多疾病的治疗提供了希望。除了肿瘤，还有很多疾病可能受到该因子的影响，比如冠心病等。
　　此前，全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他已在中国和日本上市，用于治疗透析患者因慢性肾脏病引起的贫血。
　　2019年7月，《新英格兰医学杂志》背靠背在线发表了两篇关于肾性贫血罗沙司他的研究文章，这是该杂志首次发表由中国大陆医生作为第一和通讯作者的新药Ⅲ期临床试验，也是该杂志首次背靠背发表中国团队的临床试验。
　　不过，并不是所有人都非常乐观。目前，大家对动物细胞感受和适应氧气水平改变的分子机制，已经基本搞清楚了。也有人根据这个领域相关发现，试图研发抗击肿瘤的新方法，但目前来看，除了血管内皮细胞生长因子的单抗阻断剂外，其他应用前景并不那么显著。
　　科学研究是永无止境的。如今，科学家们仍未放弃对这一领域的创新与探索。
　　
诺贝尔奖的“重量”
　　“诺贝尔奖”对于所有科研领域的研究人员来说都是至高无上的荣誉，对于每位获奖者来说，获得此项荣誉也许是意外之喜，抑或是他们期盼已久的心愿最终达成。
　　对凯林而言，诺贝尔奖一直是“希望渺茫的目标”。他在10月6日晚整理心绪，像多年来每个“诺贝尔奖周”前夜一样，准时睡觉。
　　凯林坦言：“要说从来没有想过有朝一日获得诺贝尔奖，那是假话，但你得试着别让这个念头过多打扰日常生活。”
　　获奖电话还“叫醒”了塞门扎。由于“睡得太死”，他起身接起电话时对方已经挂断。等待几分钟后，他接到了获评奖委员会的第二次电话，随后开香槟庆祝。
　　拉特克利夫得知获奖的场合相对“正式”。他说，他正在开会，秘书“神情焦急”地喊他出来，他才知道了自己获奖的消息。
　　在凯林和塞门扎看来，3人的突破凸显了基础研究的意义。换句话说，人们不应忽视那类由科学家自身好奇心驱使、旨在加深对自然现象理解的研究。
　　“我们知道，就治疗方法而言，许多真正的新发现来自一些项目令人意想不到的（研究）转向，而这些项目起步于非常基础的研究，”塞门扎说，“我们在年轻时有这些发现，但终在年老时收获认可。”
　　凯林说，他要为已经过世的妻子卡罗琳领取这份诺贝尔奖。“她去世后，我觉得收获诺贝尔奖（的感觉）可能太过苦乐参半，但我现在这么想：她正在微笑点头并说‘我告诉过你这会发生’。”科
　　
获奖人简介：　　　
　　威廉·凯林（William G.Kaelin Jr），1957年出生于纽约。他获得了杜克大学医学博士学位，并在约翰霍普金斯大学和达纳—法伯癌症研究所接受了内科和肿瘤学的专科培训。他在达纳—法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室，并于2002年成为哈佛医学院的教授。自1998年起，他担任霍华德·休斯医学研究所的研究员。
　　彼得·拉特克利夫（Sir Peter J.Ratcliffe），1954年出生于英国兰开夏郡。他在剑桥大学的冈维尔和凯斯学院学习医学，并在牛津大学接受了肾病学的专业培训。他在牛津大学建立了一个独立的研究小组，并于1996年成为教授。他是伦敦弗朗西斯克里克研究所临床研究主任，牛津塔吉特发现研究所主任，以及路德维希癌症研究所成员。
　　格雷格·塞门扎（Gregg L.Semenza），1956年出生于纽约。他在哈佛大学获得生物学学士学位。1984年，他获得了宾夕法尼亚大学医学院的医学博士学位，并在杜克大学接受了儿科专家的培训。他在约翰霍普金斯大学做博士后培训，并在那里建立了一个独立的研究小组。1999年，他成为约翰霍普金斯大学的全职教授，并从2003年起担任约翰霍普金斯大学细胞工程研究所血管研究项目主任。