——新药研究国家重点实验室

　　新药研究国家重点实验室依托于中国科学院上海药物研究所。1988年，其作为世界银行“重点学科发展项目”的一个子项目通过专家论证，并被遴选为世界银行“重点学科发展项目”的试点实验室；1990年10月批准对外开放；1995年6月完成建设并通过国家验收；2004年被国家科技部授予“国家重点实验室计划先进集体”称号，获金牛奖；2001—2016年，连续4次在全国国家重点实验室评估中被评为优秀实验室。
　　
担重任，出新药
　　新药研究国家重点实验室以肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病和重大传染病等严重危害我国人民生命与健康、威胁我国公共安全的重大疾病为研究重点，以富有我国特色的天然产物和化学合成化合物为主要研究对象，综合应用化学、生物学及其他相关学科的最新理论、方法和技术，寻找和发现防治疾病的生物活性物质，从分子、细胞、器官和整体动物水平研究其药理、毒理和作用机理，研究和发现新药先导化合物，开展与药物研发相关的基础理论与创新技术研究。主要研究方向包括：新靶标发现与功能确证研究，药物分子设计和大规模虚拟筛选，药物先导化合物的发现、结构优化及构效关系研究，药物筛选新模型和新方法的建立，药物分子作用机理研究，先导化合物及候选药物的早期代谢特性和安全性评价研究等。
　　实验室紧紧围绕“出新药”这一国家目标，积极承担国家的重大新药创新和研究项目，近年来主持国家原“973”计划2项、国家原“863”项目14项、国家重大科学研究计划项目2项、“重大新药创制”国家重大专项项目24项。实验室每年发表SCI论文近180篇，其中一批论文发表在Science、PLOS Biology、PNAS、JACS、JBC、JMC等综合性学术期刊上，被同行广泛引用，展示了我国新药研发基础研究领域快速走向国际前沿的趋势。历年共获国家自然科学奖二等奖3项、国家科技进步奖二等奖2项、国家技术发明奖二等奖1项、中国科学院杰出科技成就奖1项、上海市科技进步奖一等奖3项、上海市自然科学奖一等奖2项、上海市科技发明奖一等奖1项。
　　实验室现有课题组39个，两院院士6人，发展中国家科学院院士1人，原“973”项目首席科学家5人，杰出青年获得者20人，优秀青年获得者4人，何梁何利基金科学与技术奖获得者4人，上海自然科学牡丹奖获得者1人。19人次应邀担任J.Med.Chem.、ChemMedChem、 Drug DiscoveryToday、J .Ethnopharmacol.、Eur.J.Pharmacol.、 Cancer Biol. Ther.等国际药学权威杂志的编委会成员。
　　
填补空白，守护健康
　　氟喹诺酮（沙星类）是我国抗菌药物三大主力品种之一，对保障我国人民身体健康发挥着重要作用。虽然我国早在1967年就仿制了第一代喹诺酮药物萘啶酸，但在长达40多年的时间里，该领域创新药物一直是空白。实验室从1993年开始，在国家自然科学基金、原“863”计划、国家新药创制重大专项、中国科学院知识创新工程等支持下，潜心研究氟喹诺酮类抗菌药物的合成方法学、构效关系、构代关系、构毒性关系、成药性等，并在此基础上通过合理药物设计，采用结构优化的策略，设计合成了5类62个新化合物，历时16年最终于2009年成功上市了我国第一个具有新颖化学结构（NCE）和自主知识产权的1.1类化学新药盐酸安妥沙星。
　　盐酸安妥沙星是具有新颖化学结构的新分子实体，通过创造性的分子结构优化，在母核5-位引入氨基，显著提高了抗菌活性（优于氟喹诺酮类抗菌药中的优秀品种环丙和氧氟沙星）和代谢性质，且极大地改善了心血管安全性，消除了光毒性，并获得了相应的化合物、合成方法和用途授权专利。此外，盐酸安妥沙星是我国科研院所和企业联合开发创新药物的一个成功范例。2001年，安徽环球药业股份有限公司接受安妥沙星及其衍生物原始专利技术转让，共同开展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，产研结合，加速了产品研发上市的步伐。
　　盐酸安妥沙星的研制成功填补了我国氟喹诺酮类抗菌药物领域40多年的自主创新空白，是1993年我国实施药品专利法以来我国科学家创制的第一个化学创新药物，对推动我国医药工业从仿制到创新的历史性转变做出了积极贡献，被评为“十一五”国家“重大新药创制专项”重大标志性成果。
　　2019年7月，实验室研究人员和中国科学院上海药物研究所另外两个课题组合作发现了一种全新骨架的P DE4选择性抑制剂，口服和外用均可有效改善银屑病模型小鼠的皮肤症状，且部分评价指标优于上市药物Apremilast。
　　银屑病是一种免疫介导的慢性复发性皮肤炎症，该疾病顽固难治且严重影响患者的生活质量及身心健康，是当今皮肤科领域拟解决的重要难题之一。随着现代生活压力的增大，该疾病在我国的发病率逐年上升。虽然已有药物用于银屑病的治疗，但仍不能满足临床需求，迫切需要发现新靶点和研发新药。
　　4-型磷酸二酯酶（P DE4）主要表达于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等免疫细胞，在调节炎症过程中起着重要的作用，是治疗炎症性疾病的有效药物靶点。目前临床应用或在研的P DE4抑制剂主要用于治疗银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病等炎症免疫性疾病。P DE4小分子抑制剂Apremilast在2014年被FDA批准为治疗斑块型银屑病和银屑病关节炎药物，表明P DE4可作为一个有效的靶标用于新型安全有效、价格适中的抗银屑病小分子药物的开发。
　　合作团队发现天然产物小檗碱结构中包含P DE4抑制剂的经典药效团（儿茶酚基团），并且小檗碱具有抗炎效应，从而基于已构建的小檗碱衍生物化合物库运用分子对接、酶活性测试及复合物晶体结构解析等手段发现了对PDE4D有较高抑制活性的化合物2。为了深入阐明化合物2抑制PDE4D的构效关系，研究人员设计合成了一系列片段分子及类似物，通过酶活抑制率、热力学结合参数及多个复合物晶体结构测定发现尾部吲哚环对活性保持有重要作用，并确定了四氢异喹啉母核与吲哚环之间的最优连接子。随后通过结构优化并结合基于细胞的功能活性数据及初步的药代动力学研究结
　　果，选择化合物16用于动物药效评价。在急性炎症小鼠模型中，口服化合物16可显著性降低小鼠炎症因子的表达水平。在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中，口服和外用化合物16均可显著改善银屑病症状。目前，基于该类骨架类型获得了分子、细胞水平生物活性更优、在银屑病模型动物中药效更好的候选化合物，系统的临床前评价研究正在进行中。
　　
为药理学助力
　　2019年8月，由实验室研究员牵头主编的研究生教材——《高等药理学》（第二版）正式发行。教材由26家科研院校110位专家共同编纂，由科学出版社出版。这是药物所第一部获得中国科学院大学立项资助的中国科学院大学研究生系列教材，发行之后引发了学术界的广泛关注。
　　《高等药理学》（第二版）共计133万字。教材以理论为线索，以案例为载体，系统地介绍了药理学的发展简史及基本理论、神经精神药理学、肿瘤药理学、抗炎免疫药理学、代谢性疾病药理学、心脑血管药理学、病原微生物药理学以及药理学展望八大方面的内容；生动地展示了药理学的发展历程和学科魅力。此教材凝聚着百余位药理学各领域专家对我国新药研发、药理学科发展和医药人才培养的殷切期望，同时也对研究生药理学教材的发展起着重大推动作用。
　　新药研究国家重点实验室作为国家药物创新体系重要平台，将在依托单位中国科学院上海药物所的有力支持下，努力建设成为国际一流的药物研究中心，成为解决我国药物基础研究与应用基础研究重大科学问题的重要基地，为我国新药研制从仿制为主到创新为主的历史性转变做出基础性、前瞻性、战略性的重要贡献。科