李 桐

　　
　　
　　恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病，也是医学界面临的难题。一般而言，除了用西医进行治疗，中医治疗手段也越来越被大众所认可。但是，由于缺乏高质量的临床试验，中医在精准施治、药理机制、活性物质基础等方面还有待完善。因此，中医要走向世界，还需要很多人很长时间的努力，广州中医药大学第二附属医院教授王志宇就是中医走向世界的践行者之一。
　　
向中医领域进发
　　在医院和学校承担医、教、研繁重工作的王志宇，有时候一天到晚连水都顾不上喝一口。但是只要休息一夜，第二天他还是能精力充沛地回到工作岗位。出人意料的是，如今能抗住高强度工作的他，小时候却体弱多病，父亲经常带他往隔壁的中医院跑。
　　小时候，王志宇的家在医院前面，他经常路过医院附近，用好奇的眼睛看着“白大褂”忙碌的背影，虽然还不明白治病救人到底意味着什么，但高尚的职业还是令他十分向往。终于，长大后，王志宇如愿以偿，成功考进西安交通大学临床医学系，开始漫漫求学之路。
　　在西安交通大学临床医学系读完本科后，王志宇又在母校的肿瘤学系开始硕士研读。在此期间，王志宇在赵新汉教授的引领下对中医药产生了研究兴趣。临床上大概80%的终末期肿瘤病人，都把中医药当成最后的救命稻草，而事实上，临床上很多西药也是根据天然药物研制的，占比约74%。基于这两点观察，王志宇硕士毕业后，前往香港大学中医药学院攻读博士学位。王志宇说：“想到外面的世界去看一看，中医药到底应该怎么研究”。
　　来到香港大学后，王志宇一开始的学习并不顺利。从临床到基础，从西医到中医的跨度，让王志宇一时间茫然而无从下手。“系统知识和医学思维的差异巨大，一切都要从头开始”，那段时间，王志宇终日坐卧不安，心急如焚。
　　导师陈建萍教授的课题和沈剑刚教授、关新元教授的指导为王志宇在中西医研究之间的转变架起了一座桥梁。在临证经验上，陈建萍教授发现，广西的道地药材鸡血藤是乳腺癌防治中的高频用药，但药理机制却不甚清楚。于是，王志宇跟随导师们，积极探讨鸡血藤对乳腺癌的抗肿瘤作用机制。
　　医学上，鸡血藤的作用是养血、活血，主治月经不调、肌肉麻木、腰膝酸痛等症状，药理上完全没有“显性的”抗肿瘤效用。所以要挖掘药物的抗肿瘤作用，王志宇他们只能转变思路。他们大胆猜测，养血活血的药理学功效是否和细胞代谢有关。坚定这一猜想后，他们开始朝肿瘤细胞的糖酵解方向不断探索。经过反复实验，他们惊喜地发现，鸡血藤内的一种儿茶素类的鞣质化合物是鸡血藤发挥抗肿瘤作用的主要物质基础，它可以降低乳腺癌细胞中具有糖酵解功能的乳酸脱氢酶LDHA的表达，弱化酸性环境，抑制肿瘤的生长，这为药物的临床使用和新药开发提供了重要依据。
　　任何一项重大研究，都要经历反反复复的挫折和失败，王志宇也是如此。从博士到博士后，这项研究持续了6年。但一分耕耘一分收获，风雨过后，王志宇迎来了自己的彩虹。依托课题研究，王志宇获得了香港大学优秀博士论文奖、香港大学杰出博士奖及中国中西医结合学会科技进步奖，多年的努力终于结出硕果。
　　“6年的研究学习，让我基本上掌握了中医药的研究方法和思路，同时也深刻认识到中医药面临的一些问题，这是最宝贵的财富。”王志宇总结说。
　　香港大学的学习结束后，2015年，王志宇回到广州中医药大学第二附属医院任职。在复兴中医学的战略背景下，王志宇作为重要骨干，进入广东省中医药科学院筹建中医药防治乳腺病研究团队，师从全国名中医林毅教授，正式开始中西医结合肿瘤研究之路。
　　
中医理论引领乳腺癌中药创新
　　乳腺癌在所有恶性肿瘤中治疗技术进步最快，虽然新药物、新疗法层出不穷，肿瘤转移依然无法避免。它就像马拉松快要跑到终点时突然加长赛道。所以，为避免肿瘤作弊，逃逸转移，王志宇团队提出在免疫微环境中设防，为肿瘤转移设置第一道屏障。
　　值得一提的是，以免疫微环境为突破口的想法来自中医理论。《内经》中将肿瘤转移称为“传舍”，认为肿瘤之所以转移，一是癌症的邪气盛，二是被转移的部位正气虚，形成瘀滞的土壤和环境。基于肿瘤“传舍”理论，王志宇团队必须找到能够在免疫微环境中阻断肿瘤转移的药物。通过应用网络药理学、生物信息学、乳腺癌转基因自发动物模型等多种现代研究工具，他们发现林毅教授的临床验方消癖颗粒（XPS）可通过调节免疫微环境显著抑制乳腺癌肺转移。
　　实验验证，XPS可以通过高效阻断肿瘤巨噬细胞分泌的CXCL1来延迟乳腺癌的发生，抑制乳腺癌的生长和预转移龛形成，同时提高化疗效果。因此，临床上，XPS可适用于乳腺的非典型增生、围化疗期和巩固期三个阶段。
　　对XPS药理机制和物质基础的阐明，助力团队获得国家自然科学基金面上项目4项，并获得国家卫健委《健康报》的追踪报道。不仅如此，在第16届全球中医药联盟年会上，美国国立癌症研究所补充与替代医学中心主任Jeffery D.White教授也对研究进行了高度赞赏和认可。在各方共同努力下，2018年消癖颗粒成功获得国家新药证书，成为广东省6年来唯一获批的中药创新药。
　　“利用现代化研究工具，证明中医理论的正确性，并将中医理论进行科学升华，是研究最大的收获。如果能够再发现一些自然生物学规律，并基于这些规律完成新药转化，那就更完美了。”王志宇说。
　　但是一道屏障并不足以永绝后患。即使调整免疫微环境，狡猾的肿瘤还是有机可乘。它可以通过应激反应，对自身所处的不利内环境及代谢变化做出自我保护。这样，在不断接受内源性和外源性的各种应激刺激后，如原癌基因激活、缺血缺氧微环境、化放疗的毒性作用等，肿瘤便会朝耐药方向进化。因此，抑制肿瘤应激性抗药，是团队围剿的关键。
　　基于此，王志宇以肿瘤应激调控保护分子机制及靶向药物为突破口展开研究，探讨内质网应激标志蛋白GRP78与肿瘤发生发展的根源乳腺癌干细胞之间的调控关系。最终，研究发现，GRP78可与干性维持蛋白LRP5发生直接交互作用激活下游β-catenin通路，从而介导化疗抵抗和耐药转移。这表明GRP78与肿瘤耐药和转移密切相关。
　　找到敌人致命点后，王志宇团队通过小分子化合物库的筛选，最终鉴定S1372化合物是GRP78的最佳抑制剂，并验证了其体内外化学增敏和抗转移作用，为后续临床转化提供了前体化合物。
　　在这一场应激突围战中，王志宇团队历经4年研究，初步确定了应激因素与肿瘤发生发展的相关性，丰富了应激分子功能及病理意义，为细胞恶性转化和耐药转移诱导提供了新的理论基础和分子靶标，挑战了西方医学“杀死性”治疗策略，为肿瘤的彻底治愈提供了新思路和新工具。基于此贡献，团队相继获得广东省自然科学杰出青年基金、广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才、珠江科技新星和广东省中医院科学技术成果奖等荣誉，深得行业认可。
　　除了药物治疗，王志宇团队还强调身心整体调节。中医认为，情志失调是疾病发生发展的重要病因，《黄帝内经·素问》中指出：“怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，思则气结”，这说明情志能够影响到气机的升降出入和疾病的发生发展。基于此，王志宇团队展开一系列调查。结果发现，抑郁可以增加乳腺癌患者24%的复发风险、30%的全因死亡率和29%的乳腺癌特异性死亡率；焦虑可以增加乳腺癌患者17%的复发风险和13%的全因死亡率；抑郁和焦虑共病则增加34%的全因死亡率和45%的乳腺癌特异性死亡率，数据触目惊心。这一发现为乳腺癌的前期治疗提供方向，它提示医生要重视情志因素，及时关注乳腺癌患者的心理健康，尤其是在年轻患者和癌症确诊后的早期，要定期监测和及时调整患者的心理健康，以改善患者的预后和生存率。
　　此次研究，为情志致病重大基础理论研究提供了科学证据，也为临床应用情志疗法干预肿瘤发生发展提供了理论基础，相关成果发表在国际精神心理学顶级杂志Molecular Psychiatry上。王志宇表示：“下一步，我们将继续研究情志相关基因对肿瘤发生发展的影响，建立风险预测模型，为肿瘤预后预测提供新工具。”
　　虽然肿瘤研究任重道远，但高精尖的人才队伍为“持久战”打法提供了充足的弹药支持。目前，王志宇带领的团队博士占比60%，35岁年龄以下占比50%，实现了老中青三代的人才梯队和传承平台。不仅如此，团队包含临床、基础和数据挖掘等各方面人才，并获批广东省教育厅中西医结合肿瘤研究实验教学示范中心，多学科交叉团队的背景让王志宇对学科建设充满信心。
　　
征程不断 挑战不止
　　临床疗效是中医药的生命力。无论是青蒿素的发现还是在抗击新冠肺炎疫情中发挥重大作用的“三方三药”，其根本都是基于临床有效性。然而如何让临床有效性上升到生物学规律，形成完整证据链，是当前中医药研究面临的重大问题。
　　王志宇认为，首先，要加快中医药标准化和国际化的推广。通过开展高质量的临床试验，用高度有说服力的循证医学数据证明中医药的有效性。同时，要善用现代医学研究工具，挖掘中医药疗效背后的科学机制。目前，在组学筛选、网络药理学、大数据信息挖掘、高通量垂钓工具等技术的加持下，中医药的神秘面纱正在逐层剥离。但中医药的发展还需要更精准的工具，因此，从整体、系统、网络的角度研发高新技术和工具成为突破中医药研究障碍和提升研究质量的关键契机。
　　此外，王志宇还认为要特别重视对中医药重大基础理论的传承、挖掘和创新升华。中医药理论是几千年来中华人民的智慧结晶，蕴含着对宇宙、自然、生老病死的重要思想，以中医药理论为指导开展科学研究，一定能够使我国生命基础医学研究弯道超车，走在国际前沿。
　　当前，中医药的发展处于天时、地利、人和的大好时机。党的十九大报告中明确提出要“坚持中西医并重，传承发展中医药事业”。习近平总书记在全国中医药大会上更是强调要“传承精华、守正创新”。在中医药复兴的时代背景下，王志宇认为，中、西医两种医学体系虽然起点不同，但终点一致，因此西学中用、中西交融是中医药现代化进程中的必然之路，也是未来构建完美医学体系发展的必然方向。
　　粤港澳大湾区经济发展水平高，国际化程度和创新潜能大，高水平大学和前沿学科密集，而且中医药文化底蕴深厚，是中西医学体系相互交流和学习的最佳之地。未来，团队将围绕粤港澳大湾区，继续完善中西医结合肿瘤研究平台的建设，开展高水平研究，打造学科建设和人才培养高地。
　　面对科研道路上的困难和障碍，王志宇显得颇为心平气和。他说：“我经常和学生说，研究之路要守得住荒凉，耐得住寂寞，经得起失败，只要坚持住自己的本心，在研究方向上持续挖掘，最终一定会有收获！”
　　兼容并蓄，博采众长历来是中华文明的传统和优势，王志宇相信在西学中用、中西交融的思想指导下，中西医结合肿瘤研究一定能够走出特色之道，而他也将继续为领域研究做出独有的贡献。