肖贞林

　　
　　
　　2019年6月，在国家重大新药专项的支持下，可利霉素成功获得了国家药品监督管理局批准。作为国际上首个利用合成生物学技术研发并具有临床应用价值的新抗生素，其研制历经30年，我国拥有完全自主知识产权。可利霉素的发明与推广在我国抗生素领域中占有重要的位置，并在临床治疗及新型冠状病毒防治中，起到了重要作用。
　　在这一成果的背后，一位已过“杖朝之年”的老人进入了人们的视线，她就是为中国抗生素发展作出重要贡献的抗生素人、原中国医学科学院医药生物技术研究所微生物代谢工程研究室主任、研究员——王以光。
　　生于1936年，王以光历经世纪沧桑，亲眼目睹了大时代的波澜，亲身经历了80多年来中国抗生素事业转型的漫长历程。作为中国抗生素科研领域的探索者与实践者，她的身上葆有中国知识分子矢志不移、坚韧开拓的品格及追寻科研思想之光的坚定信仰。而她为中国抗生素事业所做的巨大贡献，也在几十载时代变迁的背景映照下“熠熠生辉”。
　　
勇担国家使命：踏上遥遥留苏之路
　　进则救世，退则救民；不能为良相，亦当为良医。从小，医学的种子就已在王以光心中扎了根。
　　从小到大，对医学有着由衷热爱和关注的她，在江苏省立常州高中毕业后，毅然决然报考了大连医学院。在进入大学校园之后，王以光接触到了与解剖学相关的课程，那个时候学校学分实行5分制，一学年下来，她就成功取得了每个科目都是满分的成绩。
　　因为优异的学习成绩，王以光得到了前往苏联留学的机会，学习抗生素工艺专业。“我是1953年进入的大学，抗生素在我们那个年代，根本没有相关的专业概念。”她说。而当时王以光最大的心愿就是学习医学。在这种情况下，留苏就代表要放弃自己原来钟爱的医学事业，转向抗生素研究，但她却没有丝毫的迟疑。
　　在王以光的介绍下，记者了解到：新中国成立前，我国临床上使用的青霉素完全依赖进口，迫切需要研发属于自己的工艺。而中国的抗生素专业就是在苏联的列宁格勒化学制药学院培训而来的。
　　在决定留苏之后，国家为王以光等一行学子准备了两箱子的衣服，从上衣到裤子，从内衣到外套，一应俱全，这种细致而又周到的照顾，让王以光深深感到国家对于他们的关心与寄托，也无形中加深了她身上的使命感。
　　在苏联留学期间，王以光围绕抗生素的研发等展开了一系列学习，包括抗生素的微生物化学到生产，甚至抗生素药厂的设计都有涉及。1960年，在经历了长达5年的刻苦学习之后，王以光以37门课程全优的成绩从苏联列宁格勒化学制药学院顺利毕业回国。
　　
几十年为国而研：创新壮大国家抗生素事业
　　周恩来总理在1955年召开的全国科学大会上指出，中国一定要发展自己的抗生素事业。学成归国的王以光，内心装着祖国满满的寄托，她最大的愿望就是希望能够通过自己的研究为祖国的抗生素事业发展贡献力量。回国后，她被分配到中国医学科学院抗菌素研究所，开始全心为中国寻找自己的抗生素产生菌，建立我国自主的抗生素工业生产体系。
　　当时，她接触的第一个项目就是灰黄霉素的研制。通过不断的科研探索，王以光在研究中发现发酵过程中搅拌器对菌丝损伤有很大影响，并提出改进发酵罐搅拌器工艺等4项关键性工艺，对我国的抗生素事业的发展具有重要的意义。
　　在此之后，王以光并未停止自己前行的脚步。紧接着，她又投身到了麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、雷帕霉素、泰古霉素等研发工作中，填补了国内抗生素药物生产的空白。值得一提的是，在麦迪霉素的研制中，王以光和她的同事们仅用了一年半的时间，就确定了菌种且完成了临床试验，它的研制成功为我国抗生素填补了一项空白，扶植了我国众多抗生素生产企业的发展。“任何一种抗生素的研发，从查阅文献到研制工艺，都在不断地改变过程中。只有麦迪霉素，从1977年投产到正式批准，在20多个厂家的生产过程中，发酵培养基配方没有发生改变。这项工作，我们真真正正做到了最佳水平。”王以光说。如今，谈到这项成果，她的内心仍充斥着满满的自豪感。
　　一直以来，王以光及其团队在抗生素研制的过程中，一直在填补空白。但是，这些抗生素的研发源头多数在国外，虽然经过多年的努力，但是国内在寻找及研发新的抗生素品种这一方向中，仍然收效甚微。对于她来说，这永远是一个课题，一项使命，她的心中一直有一个目标——突破传统的方法，真正找到并研发出新的抗生素品种。
　　从1979年到1993年，王以光先后由当时的教育部、卫生部等部门公派前往美国威斯康辛大学药学院重点进修学习抗生素产生菌分子生物学，从基因水平了解抗生素生物合成机制，从而开始了研究领域的第一次转型。
　　这5年来，王以光除了在分子生物学方面积累了丰富的研究经验之外，也从内心更坚定了自己从微生物发酵向分子生物学转型的决心，正是用这样的新思路，她和团队顺利研发了国内外首次利用合成生物学技术研制的1类抗生素新药——可利霉素。
　　“事实上，抗生素本身是多基因编码的产物，其拥有着复杂微生物的生化调控过程，而微生物所产生的物质都不是单一的，属于多组分。要想对其进行生产就要稳定它的比例，这对于后期的研发任务十分艰巨。”王以光说。为了解决这些难题，她带领团队勇闯技术创新关，经过多年努力，建立了一套包括基因工程菌育种、发酵工艺及质量标准可控提取工艺的抗生素基因工程菌实用化技术。
　　自1988年起，“十一五”“十二五”一直到重大专项，可利霉素的研制一共得到了11个项目的支持。1988年，王以光团队主要从事基础研究，而可利霉素正式立项是在1996年，2001年获得了临床批文，2002年开始进行临床研究，到2009年完成了649例临床试验，2010年申报审批，2012年上会，2014年通过了药审中心的技术审评。2016年同联集团为了使该药符合GMP的要求，盖起了能够生产原研药、符合标准的药厂，同时在上海建立了一个制药车间。后来因为新药的审批中所经历的一系列波折，2019年6月终于获得了新药证书。　
　　30多年的风雨前行路，王以光作为可利霉素研发的带头人，不仅要始终保障基因工程菌及发酵条件的稳定和不断优化，同时，还要负责项目申报、经费筹集、组织协调，确保化学、药理、毒理、药代、药效、质控、临床等各环节的正常运作。在这些繁琐工作背后所隐藏的是她和研究团队夜以继日地不断探索与攻关。
　　可利霉素产生菌是一个新的菌种，为了菌种的保密，菌种发酵只能在研究所内部进行。但是，当时研究所里没有大的发酵罐，只在房山窦店制药厂有一个发酵工厂，工厂内有一些10吨的铁制发酵罐。由于发酵罐长期未用，罐体材质不够好，连续10批发酵罐上染菌。为了积累临床前研究样品，已过60岁的王以光亲自带领10个研究生去药厂，轮流钻进发酵罐，彻底清理罐内死角，解决了染菌问题，完成了5公斤样品的积累，使临床前研究工作得以顺利进行。
　　除此之外，在可利霉素的药品评审过程中也经历了一系列困难。因为新药审评的政策随着审批的严格一直在变化，在药品评审的过程中，可利霉素的整个临床的实验，一期、二期、三期都至少反复做了两遍，经历了国家药品审评标准从增加生产现场的考核到增加新药临床试验原始记录检查的严格规定。最终，可利霉素经受住了考验。“可利霉素药品审评可以说是历经了中国药审制度建立以来最严格的评审。”王以光这样评价。
　　三十载砥砺前行，最终取得丰硕成果。可利霉素作为国际上首个利用合成生物学技术研发并具有临床应用价值的新抗生素，我国拥有完全自主知识产权, 迄今已获得16项国内发明专利，其中5项已在15个PCT成员国获得50项专利授权。经研究证实，可利霉素对上呼吸道细菌感染具有很好的疗效，具有服用安全、口服量少且不良反应率低等特点，它的成功研发，为我国的抗生素事业创造了新的历史。
　　
生死面前：可利霉素助力新冠肺炎防治
　　2020年，新冠肺炎疫情席卷全球，面对这场全世界共同面临的生死考验，“可利霉素”在这场战疫中发挥了关键作用。2020年6月7日，国新办举行新闻发布会，会上提到中国在抗击新冠肺炎疫情中取得的一系列重要科研成果，可利霉素名列其中。
　　王以光说：“当时武汉出现不明肺炎，且报道说一般的抗生素无效时，我就冒出了‘可利霉素可能有效’这一想法。”一直以来，可利霉素在体内的活性都比体外好，但当时在筛药的过程中，王以光并没有验证过它的抗病毒性，但是不能排除它在体内没有作用。除此之外，新型冠状病毒肺炎的相关症状，不完全是因为感染导致，而可利霉素对新冠肺炎患者的免疫调节可能会起到相关作用。且最初在可利霉素上市时，经过了最为严格的药物审查，在安全而又口服方便的情况下，为什么不试用一下呢？
　　怀着对这一药物的期待，王以光联合沈阳药科大学马上展开了可利霉素的分子模拟实验，并发现了可利霉素与新冠肺炎的结合点，证实其在抵抗新型冠状病毒中，确实比其他相关药物更好。
　　在这一前提下，他们立即开展了可利霉素的临床实验。目前公开的相关临床试验信息显示：可利霉素可及时、有效清除人体内的新冠病毒，显著改善临床症状与肺部炎症，对比其他药物安全性极高。特别是对重症及危重症患者、病毒复阳及经抗病毒治疗失败患者，有明显效果，无明显的不良反应。
　　某种程度上，这一国产1.1类创新药，在世界疫情蔓延的背景下，或有机会代表中国出海抗疫。而通过自己的研究，能为世界新型冠状病毒的治疗贡献力量，王以光感到十分欣慰。
　　
科研传承：永葆自己前行的信念
　　几十年光阴一晃而过，王以光用努力与拼搏诠释着人生的意义。一直以来，她的身上总有一种宝贵的坚韧不拔、一路向前的特质。“在没有得到结果之前，我觉得我需要做的就是努力向前走，坚守和坚持是我对待一切事物的态度。”王以光说。
　　科研的火炬薪火相传，生生不息。而王以光做人及做事的态度，也在无时无刻不在影响着自己的学生。几十年栉风沐雨，科研育才，她成功培养了一代又一代莘莘学子。如今，年过八旬的她，也将自己的接力棒交到了学生赫卫清的手中，立志将可利霉素这一中国自主创新的抗生素药品，推向更大的舞台。
　　在之前的研究中，他们发现可利霉素不仅具有很强的组织渗透性、低不良反应率、抗耐药、抗超级细菌等超级抗生素的特性，同时在抗炎免疫及干预肿瘤进展、抑制肿瘤转移等方面，也获得了重大突破。
　　在此基础上，赫卫清还将带领团队通过分子生物学技术，将现有的可利霉素产生菌进行改造，提高它的生产效益。因为抗生素在使用一段时间之后就会产生耐药性，在这一现状下，他们还将通过生物学的方法对其结构进行改造，合成一些新的衍生物，使相关的药物能够继续为国家和人民的健康服务。
　　回首过往，王以光将一生的大部分时间都扑在了抗生素事业上，而对于一路以来给予自己帮助的人，她心里常怀感恩，特别是对于几十年来与自己相濡以沫的爱人杨厚，每当谈起，总是有着满满的亏欠。两人在留苏时相识相爱，回国后，因为工作原因又经历了长达数年的两地分居。“差不多25年，我们始终处在一种动荡的、分离的情况。对于家庭，他一直是全心付出，对于事业，他全心全意给予我支持。这也是我一直觉得愧疚的地方。”王以光说。但爱人杨厚，却没有任何怨言。在他的眼中，王以光在事业和家庭中，都在尽全力做到更好，而携手同行、互相理解，便是家人给予王以光最大的精神动力。
　　轻语岁月，淡看流年。如今，年过八旬的王以光很享受自己的生活状态。“退居幕后”专心享受生活的她，还将在人生的道路上继续保持本真，不负岁月，不负春光。