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怀精诚 念家国
——记中山大学附属第一医院副院长、教授匡铭及其团队

作者：吴应清    发布时间：2020-09-30

导读：　　“大医治国，中医治人，小医治病。”如何跳出自身局限，站在患者、国家和社会需要的层面上去从医、从研，对匡铭及其团队来说，这是一名医者该有的家国情怀，也是一个值得他们永远去追索的问题。历史车轮滚滚向前，科学技术日新月异，医疗水平不断提高，需求也在不断改变，唯有坚定向前者，才能跟上时代的步伐。 　　　　　　
 
　　“医生不能只做一名开刀匠，也要做一名一流的学者”，时至今日，导师的一番鼓励还盘旋在匡铭的脑海里。“要想真正解民于疾苦，就要设身处地了解他们的痛苦和需求，通过研究疾病，转化科学成果，从而引领医学发展。”——是医者救民于疾苦，是学者引领医学发展，坚持将多重身份担于一身，匡铭，正以他多年的从业领悟演绎着一名医者特有的家国情怀。
　　　　
　　2020年3月25日，广东省科技创新大会在广州召开，中山大学附属第一医院教授匡铭牵头完成的“精准防治肝癌消融后复发转移的关键技术创新与临床转化研究”项目喜获科技进步奖一等奖。
　　该项目针对肝癌消融后高复发转移的临床难题，攻克了多项关键消融技术瓶颈，率先建立复合消融治疗新方案，使小肝癌消融局部复发率从20%～40%降到4%～5%，并将治疗方案推广至7cm大小和复发性晚期肝癌的治疗，扩大了消融适应征。相关成果屡获国际奖项，并被多个国际权威指南引用推荐，治疗效果达国际领先水平。
　　恰如王国维先生总结的古今之成大事者必经的三重境界：“昨夜西风凋碧树。独上高楼，望尽天涯路。”“衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴。”“众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处。”当鲜花和掌声纷至沓来，无论是牵头人匡铭，还是团队中的每一位成员，他们对奖励荣誉所表现出来的态度，更多的是一种常年积累、水到渠成的自信和坦然。
　　
冰冻三尺，非一日之寒——科技进步靠积累打磨
　　肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。2019年国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，肝癌位于我国恶性肿瘤发病率第五位，死亡率高居第二位。
　　尽管外科手术切除是肝癌的首选治疗方法，但大多数患者常合并有肝硬化，且确诊时已达中晚期，能手术切除的患者仅占20%～30%。另外，肝癌术后5年内的复发率高达70%，而外科手术的创伤性限制了再次手术的广泛应用。所以，理想的肝癌治疗方法应该是有效并且微创的。
　　消融治疗就是近十多年快速发展起来的肝癌微创治疗手段，在国内外的应用日益广泛。
　　肝癌消融主要包括射频消融、微波消融等技术，这两者均通过局部物理高温使肝癌组织凝固坏死，从而达到根治的效果。相比手术切除，消融治疗具有住院时间短、创伤小、并发症少以及可以多次重复等优点，患者在术后观察1～2天就可以出院，几天内可以恢复到正常的生活状态。
　　随着医学影像学的高速进步，影像引导肝癌消融治疗技术的发展也得到了巨大的推动。医生在影像引导下，把治疗针精准送达肿瘤靶区，原位灭活肿瘤。肝癌消融治疗技术是“精准医学”和“微创医学”的完美结合，是现代新型手术治疗模式的代表，也是肝癌治疗领域的一场重大革命。
　　在中国肝癌消融治疗研究界，一直都有“北有301董宝玮教授，南有中山医吕明德教授”的说法，得益于这些老一辈医学工作者的高瞻远瞩、长远布局，我国对相关领域的技术研究及临床实践起步并不晚，在某些领域成果甚至处于国际前沿。
　　作为吕明德教授的传承人，匡铭自20世纪90年代进入中山医科大学就读深造以来，耳闻目睹和亲身经历推动了中山医肝癌消融治疗技术在磨砺中的一步一步成长。从20世纪80年代吕明德等前辈到日本学习无水乙醇注射（PEI）技术，并回国同步开展这项我国最早使用的肝癌消融治疗方法，到90年代开始尝试用射频消融（RFA）和微波消融（MWA）技术为众多患者带来福音，之后不管是开展影像引导下的氩氙刀靶向冷冻技术、以激光为能源的消融术、能大大降低消融术并发症的纳米刀技术等，中山医科大学始终跟随相关领域技术前沿开展深入探索研究，并在射频消融（RFA）和微波消融（MWA）等多个技术领域形成了特色优势，也收获了丰富的经验感悟。
　　“虽然各项技术层出不穷，给肝癌消融治疗创造了更多的可能，但它们都有各自的优势和局限性。从原先的小于3cm的肿瘤到现在5cm、7cm甚至更大的肿瘤我们都可以进行尝试，在这过程中我们欣喜于技术的进步对患者的帮助，但我们同时也感受到了他们更高的期待。比如消融治疗早期，消融杆温度的急剧上升会给患者造成皮肤灼伤、术后疼痛等并发症，严重影响患者生活质量；临近大血管、肠管的肿瘤使用消融治疗难度大，且复发率高等问题。站在患者的角度，我们能不能把技术进一步优化，让患者得到更舒适、更有效、更节约成本的治疗？”从师从吕明德教授那一刻起，匡铭就时常能听到导师对他的循循善导：医者要以体恤患者为中心，做好一名开刀匠的同时，也要不断精进技术，带动医学进步。对这一理念的高度认同，让匡铭养成了无论做什么都首先站在患者的角度去思考问题的习惯，而这样的习惯也为“精准防治肝癌消融后复发转移的关键技术创新与临床转化研究”系列创新成果的花开落地埋下了坚实伏笔。
　　——针对传统热消融因高杆温易造成皮肤烧伤和并发症等问题，匡铭率领团队经过常年反复思索尝试，最终率先提出一种巧妙的水循环低杆温微波消融技术，这种技术可以通过快速液流循环系统带走消融杆的热量，从而保护皮肤，有效提升了消融针的功率；
　　——针对传统单针单孔酒精消融在肝癌内单方向注射酒精,易造成瘤内酒精分布不均,多针注射仍难于保证不同方向的覆盖范围等问题，匡铭及其团队创新性发明了单针多叉多孔酒精消融技术,成功实现单次注射酒精即可在肝癌内同时达到12个方向的均匀分布，显著降低了临近胃肠道等高危部位、2cm～5cm肝癌的局部复发率；
　　——针对活动性血流散热降低消融灶温度导致肿瘤灭活不全的问题，匡铭率领团队设计出先进行多叉多孔酒精消融或肝动脉化疗栓塞，造成瘤内微血管栓塞和血流阻滞后，再进行热消融的“二联”复合消融新方案；
　　——肝癌靶向药索拉非尼上市后，匡铭带领团队进一步提出“索拉非尼+肝动脉栓塞化疗+射频消融”的“三联”复合疗法，结果表明，与单用索拉非尼相比，该方法使晚期肝癌患者总体生存时间延长了55.6%，治疗效果达到国际领先水平。
　　立足患者需求和科学技术进步不断开发新技术、新方法的同时，匡铭团队不忘深耕相关领域的基础和应用研究，收获了一系列引起业界同行广泛关注的创新成果。
　　他们创新性研究发现了多个可有效预测肝癌消融疗效的分子标志物,通过分子分型为精准筛选肝癌消融治疗受益人群奠定了坚实的科学基础,同时也揭示和指明了联合靶向表观遗传修饰、抗血管生成和免疫治疗预防肝癌消融后复发转移的相关机理与应用方向。
　　为实现肝癌消融的精准干预，他们研究揭示了多项肝癌消融后复发转移的分子新机制,提供了多个潜在的干预靶点并指导临床干预,大幅降低了局部复发率；同时建立了基于可视化纳米基因载体的精准基因治疗模式,为治疗消融后远处转移提供了技术基础。
　　冰冻三尺，非一日之寒。每一项重大科技成果的背后，都是长年的积累和打磨。从20世纪90年代迈开探索步伐，到立足患者需求和科技进步不断精进、打磨技术，终使硕果频传，二十年磨一剑，匡铭感慨地说：“这其实是一个凝聚了几代人心血的细水长流的过程，细心积累体会和实践，功到自然成。”
　　
涓滴之水，终磨大石——披荆斩棘克服重重困难
　　涓滴之水终可磨损大石，不是由于它的力量强大，而是由于昼夜不舍的滴坠。当众人称赞于“精准防治肝癌消融后复发转移的关键技术创新与临床转化研究”系列创新成果为推动肝癌消融技术的应用立下的汗马功劳时，只有匡铭和他的团队成员心里清楚，这背后凝结着多少心血、汗水、智慧和艰辛。
　　“你会感觉医生的时间永远是不够用的，我们白天需要坐诊、查房、做手术，很难有空闲的时间，只能利用晚上和周末来做科研，就算是这样也经常会被突如其来的工作打乱。我们做了很多的体外实验，到市场上买了很多的猪肝，反复地去尝试，测量、计算参数，根据结果设计改良方案，然后又到活猪上去不断地验证。”这是匡铭及其科研团队的科研日常，记不清经过多少次反反复复的试验论证，多少个日日夜夜的艰辛积累，这才有了如今的累累硕果。
　　“最初各方面条件并不是很具备，想办法筹措资金、借人力、借实验室是常有的事儿。但这些外在的环境对我们来说不是最难的，最难的还是在如何攻克技术上。印象最深刻的是一开始你并不知道以什么样的功率、在什么样的时间最适合用到临床上，你只有不断地一点一点去换功率，然后做试验、记录，再调整，再记录，再去尝试如此循环往复很花时间和精力。除此之外，我们还面临很多其他的问题，比如你的针要做到多粗是最合适的，然后针上的刻度如何计量、标识，针的温度调到多少最合适等，这些都是没人探索过的过程，没人告诉你对还是不对，你只有靠自己去慢慢摸索、慢慢积累、慢慢实践。”这是一条很多临床医者避之不及的路，但匡铭从开启这一征程起，就从没想过要放弃，“再苦、再难我都会选择坚持，办法总比困难多，只要想到自己的点滴积累终有一天能为患者带去哪怕一丁点的改善，内心会觉得无比的充实。但这确实又是一条无止境的路，当你赢得了某一阶段的胜利，新的需求就会涌现”就这样周而复始，匡铭的科研之路永远在不断精进的路上。
　　水循环低杆温微波消融技术是匡铭在多年临床实践中亲眼目睹患者痛苦而开始研发的一种微波消融技术改良方法。“因为很多时候针杆的功率跟灭活效果它是相互对应的，降低功率可能会导致灭活效果不好，提高功率就会面临皮肤灼烧的问题，从患者角度出发，我会自然而然地想到要用什么办法来解决这一矛盾，水循环是个很好的解决办法，通过快速液流循环系统降低杆温保护皮肤黏附的同时,有效提升了病灶区域的输入能量,显著扩大了肝癌灭活范围。”这看似灵感爆发的创新之举，其实源自匡铭常年的积累和思索。
　　该方法有效解决了传统微波消融的皮肤误伤问题，还大大降低了消融技术的复发率。为验证技术的有效性，匡铭及其团队随后开展了全球首个低杆温微波消融与传统热消融治疗肝癌的：Ⅱ期临床随机对照试验,结果表明低杆温微波消融后,肝癌局部进展率降低了42%,5年远处转移率降低了13.2%,且因低杆温微波消融更高的热效率,需要的消融次数及穿刺次数更少,消融时间更短,极大减少了并发症风险。相关成果发表于Gut、Radiology等杂志上,并获国际医学顶级期刊Lancet大幅正引评价。其中3篇研究论文结果分别被2016年欧盟超声医学协会介入超声指南（INUs）和2018年韩国国家肝癌研究所及国立癌症中心肝癌管理实践指南引用推荐,为国际同行进行影像引导下肝癌消融治疗提供了指导依据。
　　肿瘤复发可以说是肝癌消融治疗后“一块难啃的骨头”，为攻克这一难题，多年来，匡铭反反复复想了很多巧妙的办法。
　　单针多叉多孔酒精消融技术就像是一个会携带武器多点开花的“制导武器”，它打破了酒精消融用于邻近胃肠道等高危部位的肿瘤消融需要多次、多点穿刺的困境，一举解决了传统酒精消融局部疗效不足的临床难题。成果连续被2012年及2018年欧洲肝病协会——欧洲癌症研究组织（EASL-ERTC）共同发布的肝癌临床实践指南以及2016年欧盟超声医学协会介入超声指南（INVUS）共同推荐。被肿瘤学排名第一的杂志CA-Cancer J Clin评价为：“为不同数目、大小肿瘤提供了更合理的消融技术。”
　　“二联”复合消融新方案巧妙的是采用先“围”后“歼”的理念，先用多叉多孔酒精消融或肝动脉栓塞化疗造成瘤内微血管栓塞和血流阻滞后，再重点集中“歼灭”，有效解决了活动性血流散热降低消融灶温度导致肿瘤灭活不全致使消融后高复发的问题。该方案治疗3cm～7cm中、大肝癌的局部复发率比单用热消融降低了33%，方案推广至老年肝癌患者人群的治疗,结果表明其肝癌灭活率与手术切除相当,但并发症发生率仅为手术的10%,住院时间和费用降低了50%！方案一经推出即被2012年欧洲肿瘤介入大会（欧洲最权威的肿瘤介入领域会议）评为全球年度四大消融技术进展之一。
　　而“三联”复合疗法可以说是在此基础上“强上加强”，先使用抗血管生成药物索拉非尼阻滞微血管,然后经肝动脉栓塞阻断肿瘤的供氧大动脉,在造成肿瘤缺血基础上再给予热消融治疗,充分灭活肿瘤。
　　这些复合消融的治疗方案灵活有效，是匡铭及其团队多年的智慧结晶。当背后为此付出的艰辛和努力都化作笑谈，真正留下的是成果惠及患者的成就感和自豪感。项目自主设计的大功率水冷微波消融针已经实现临床应用,目前在北京协和医院、意大利Busto Arsizio Hospital等国内外多家医疗机构推广使用,全球年消融治疗超过4万例。创新的复合消融临床治疗方案在2017年亚洲肿瘤消融大会被评为具有“建设性的模式及策略”,匡铭作为项目第一完成人获得大会最高奖项“杰出成就奖”。
　　当一个又一个科研成果飞下枝头救患者于疾苦，匡铭和他的同伴并没有停下前行的脚步，在精准医学的理念为行业所认同并普及之际，涌入到相关领域的研究浪潮中，他们再次站在了浪潮之尖。
　　在肝癌消融临床治疗过程中，匡铭和他的团队成员细心地发现不同的患者其疗效、复发率等都不同，是什么原因造成了这样的差异？能否利用现代生物医学技术进步这一“利器”揭开肝癌消融治疗差异性的机制面纱，从而提高肝癌治疗的精准性？带着疑问和目标，一群肩负临床重任的医生再一次开启了探索征程。
　　发现ZNF545启动子区甲基化可预测肝癌消融疗效；发现血管内皮生长因子受体（VEGFR）高表达肝癌患者的索拉非尼治疗效果更佳；发现基于66个免疫细胞表面分子的标记可预测免疫辅助疗法疗效；揭示消融不全引起肝癌复发转移的分子新机制伴随着一个又一个神奇现象谜底被揭开，匡铭及其团队可以更近距离地摸到肝癌的“脾气”和“秉性”，从而为他们更精准地利用现代科学武器治疗肝癌打开了方便之门。
　　创新性应用3D影像技术定位消融不全高危区域；通过医工合作开发可用于体内质粒传输治疗的纳米基因载体，为精准打击远处转移病灶提供技术支撑结合临床需求的技术研究启发基础攻关，长期深入的基础研究又转过来推动技术的发展及临床应用，匡铭和他团队的研究从此驶入良性循环的快车道。
　　“勿以事小而不为，勿以事难而退之”，对匡铭和他的团队成员来说，临床和科研虽然看似是“矛盾体”，坚持推着“两个轮子”向前走确实让他们费尽心力，“每天睁开眼都有好多的事情等着去做，很多问题需要去思考，但我们也因此备感充实。从最开始在经费有限、条件有限的情况下仍坚持开展研究，到现在各方面环境和人员都得到了改善和扩充，最难的时候已经过去，而我们现在需要做的就是坚守一颗‘心向患者，严谨从研’的科学之心”。正是这样一颗医者仁心、研者之心推着匡铭和他的团队克服重重困难，一路披荆斩棘走到了今天。
　　
担起责任，并肩前行——心怀使命演绎大医精诚
　　何为医者？
　　对这一问题，早在1000多年前，孙思邈就给出了标准答案——“大医精诚”。所谓行大医者以解决众生疾苦为大，然而只有具备精诚者，才可承大医之名。“精”于高超的医术，“诚”于高尚的品德。千年来，多少医者将这一名言奉为圭臬、指引前行。而对匡铭，医者这一职业肩负的责任来自诗书家传，早已深入到他骨子里。
　　匡铭的父亲是一名军人，而母亲是一名医生，从小对他要求极为严格。长年浸在军事书和医书里长大，父母言传身教的是做人要学会自律，一定要有社会责任感和使命感。耳濡目染、潜移默化，最终让他选择子承母业，做一名能救民于疾苦的医者。
　　“至今我还记得家里的一处角落里一直放着母亲的立志遗书，小时候怀着又恐惧又好奇的心理总要翻出来看一看。”也正是这份遗书，让他对医者身上肩负的责任有了更为深刻的理解和感悟。“所谓医者，关键时刻能挺身而出，心怀天下百姓，悲天悯人，治疗病痛。”怀抱这样一颗医者之心，他踏上了从医的征程。
　　从1991年跨入中山医科大学临床医学系到2004年中山大学外科学博士毕业，此后除了曾到日本理化学研究所留学3年，其他时间，匡铭都立足中山医科大这一国际医学临床和研究前沿阵地践行着医学梦想。
　　对中山医科大学，对恩师吕明德教授，匡铭从不吝惜表达感恩之情。当年在吕明德教授的感染之下开启肝癌消融医学研究之旅，耳濡目染，恩师对学科前沿敏锐的洞察力，对科学研究坚持且严谨以待的态度，尤其是时刻站在患者角度去同理共情的理念方法早已渗透他的血液里，如影，相伴相随；如灯，照亮前行。如今，站在前人的肩膀上致力创新，他带给团队年轻人的，同样是类似的感受。
　　他用一沓又一沓一笔一画工整写就的科研笔记告诉后来人要以怎样的态度去对待科学；他用自己的身体力行告诉年轻人什么是拼搏该有的样子；他会反复告诫自己的团队成员，一切工作都应该站在患者的角度，去真正体会他们的痛苦，体会他们的需求，“当你真正融入，你会自然而然地想要去不断精进和提高，救他们于疾苦。这是医学进步的源动力”。
　　其实在所有成员心中，匡铭最大的特点是告诉大家怎样去做一名深有责任感的医生。作为一名临床医生，如何与患者沟通是基本功，也是难题。在这方面，匡铭给团队所有人做了很好的表率。不管自己多忙多累，哪怕是组里其他成员已经做过这项工作，他都会抽时间亲自去跟患者“做最深切的沟通”，这种沟通不是握手鞠躬保持表面的亲和，而是真正走入内心，站在海量数据论证的基础上，能引起共鸣的剖析机理，“掰开了揉碎了”让患者理解。科研难免会遇到难关，在众人都要失去斗志坚持不下去的时候，是匡铭一路刚柔并济地推着大家往前走，反复地剖析里边的科学意义，为大家加油鼓劲。
　　让匡铭倍感温暖的是自己不是一个人在战斗，其实在他的身边，都是志同道合的人，不止来自团队内部，也有国内外合作者以及同行者。
　　匡铭所在的学科团队是一支承上启下但整体年轻化的团队，当年前辈们打下的基础为学科的蓬勃发展奠定了良好的根基，流传下来的，还有为医学事业甘于奉献的精神传承。“经常有人感慨于我夜里一两点还给学生发去修改论文的邮件，对普通人来说这事儿很难理解，但对医生来说就很容易体会了，我们夜里还常有手术，做完手术能抽出空来的时间也就是凌晨一两点了。我的导师以前也是经常夜里一两点给我打电话，如今信息发达，为了不打扰到学生们，我可以通过邮件的形式沟通，但我的学生们也早已习惯这样的作息时间，我也常常看到他们夜里一两点给我发邮件，这群年轻人不容易，大家都有那么一股子信念，在确保临床工作开展的情况下尽可能地抽出时间来从事医学研究。”匡铭言语间透着一种无奈，也折射一种精神。
　　匡铭作为中山大学附属第一医院副院长，临床、科研、行政、教学多肩挑，就算再忙，他也都会按照事情轻重缓急，抓住主要矛盾亲自把关，其他放手团队成员去尽情发挥。“一个人走得快，一群人走得远”，如今有越来越多的年轻人加入到匡铭的队伍中，他们来自五湖四海、天南地北，他们专业各有不同，有外科医生、内科医生、影像学医生、介入科的专家，还有病理学的专家等，他们中有不少是国家杰青、国家“万人计划”和青年拔尖人才获得者他们性格迥异，但他们都有着共同的原意为推动我国医学事业发展贡献心力的决心。
　　除此之外，匡铭还有很多志同道合的同行者。中山医学院生物医学工程中心负责人帅心涛教授是匡铭医工合作的长期搭档，两人虽然专业不同，但在一起常有科学家之间的同频共振，默契和共鸣为临床需求与工程实践的交叉碰撞产生火花埋下了坚实伏笔。301的影像介入研究专家于杰教授也是匡铭长期的合作伙伴，“精准防治肝癌消融后复发转移的关键技术创新与临床转化研究”项目就是他们“强强联合”的结晶就是这样一群有着共同目标、共同理想的人和匡铭在一起，为患者构筑了一道又一道抵挡病痛的防火线，也推动了相关领域科研和临床站在了世界前沿。
　　匡铭的外语很好。“因为早年有兴趣练过，还当过同声翻译。”无障碍地沟通交流让他在国际舞台上找到了更多的底气和自信。至今，匡铭还记得第一次跨出国门去参加世界级会议的情景，“那时候年少衣衫薄，但让我很意外，好像很多人认识我们似的，他们主动过来跟我探讨，说明我们的技术得到了世界的关注。在与世界同行沟通交流的过程中，我也得到了很多的启发”。从事医学工作不应该只局限于一域，要有眼界和胸怀，这样的情怀注定了匡铭及其团队以更加开放的态度去“执世界之手，共同进步”。一方面他们积极“引进来”，推进与国际同行交叉学科之间的合作，将居于国际前沿的技术理念引进吸收再创新；另一方面积极“走出去”，在相关领域发出中国声音，把好的技术传出去，在国际舞台树立声誉。
　　如今，匡铭及其团队的角色更像是一名“使者”，除了给患者不断带去福音之外，同时也在患者和相关领域的同行之间架起了连接沟通的桥梁。匡铭多次应邀担任国际主流学术会议执行主席/分会场主席，曾荣获亚洲肿瘤消融大会最高奖项“杰出成就奖”。他和团队每年都会在中山大学附属第一医院举办社会公益活动“彩虹桥”计划，为广东省肿瘤患者提供专题讲座和经验交流，促进区域医疗卫生服务水平的提升，造福于广大百姓。近年来，他们每年还会举办“一带一路”国际超声新技术教学培训班，为沿线国家培养紧缺的超声引导下消融治疗人才，极大提高了我国在肿瘤消融领域的影响力
　　“大医治国，中医治人，小医治病。”如何跳出自身局限，站在患者、社会和国家需要的层面上去从医、从研，对匡铭及其团队来说，这是一名医者该有的家国情怀，也是一个值得他们永远去追索的问题。历史车轮滚滚向前，科学技术日新月异，医疗水平不断提高，需求也在不断改变，唯有坚定向前者，才能跟上时代的步伐。科
　　
专家简介
　　匡铭，教授、主任医师，博士生导师。中山大学附属第一医院副院长，中山大学中山医学院常务副院长，国家杰出青年科学基金获得者，国家“百千万”人才工程有突出贡献中青年专家，广东省“珠江学者”特聘教授。兼任中国抗癌协会肝癌专业委员会委员，广东省医学会精准医学与分子诊断分会主任委员，国际外科学院（ICS）普通外科Fellow，美国外科协会（ACS）会员等。擅长肝癌微创治疗，注重肝癌复发转移相关的基础与临床研究，近年在Ann Oncol、Nature Communication、Hepatology、Radiology等国际权威杂志发表SCI论著100余篇，主持国家及省部级重点项目等多项基金。
　　
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