王 芳

“在帕博等人的开创性研究面世之前，智人和我们已灭绝的近亲之间的基因差异一直是未知的。”

——2022年诺贝尔生理学或医学奖颁奖词

10月3日，瑞典当地时间11时30分，瑞典卡罗琳医学院揭晓了2022年诺贝尔生理学或医学奖。奖项授予著名遗传学家斯万特·帕博（Svante P..bo），以表彰他在已灭绝古人类基因组和人类进化的发现方面的突出贡献。“我们来自哪里，我们与先人有什么关系？是什么让智人与其他人类不同？”——对自身起源的兴趣贯穿着人类发展的历史。而帕博的贡献在于一是对人类已经灭绝的近亲尼安德特人（以下简称“尼人”）进行基因组测序，绘制出了尼人的基因组图谱，其精度可以与现今人类基因组序列相媲美；二是发现了一种前所未知的古人类——丹尼索瓦人。

不仅如此，帕博的研究证实了在大约7万年前，人类走出非洲后，曾与尼人和丹尼索瓦人发生了基因流动，导致这些已灭绝的古人类物种的某些基因至今仍然流淌在现代人类的身体中。这些古老的基因影响着人类对感染的免疫反应、适应高海拔环境的能力，乃至是生育能力。帕博的开创性研究还催生了一门新生学科“古基因组学”，通过揭示所有现存人类与已灭绝古人类之间的遗传差异，为探索人类自身独特性奠定了基础。

“不可能完成的任务”

在诺贝尔奖的官方新闻稿里，将帕博对古人类的基因测序工作称为“不可能完成的任务”。这是因为DNA的化学性质决定它易被降解，同时也会遭受现代人类甚至是细菌的DNA污染。想要找到少之又少的古代人类样本，从中提取出本就所剩无几的DNA，还要去除污染，确保结果的真实性，听起来难度就很大。而这也是帕博初涉这一领域所遇到的巨大挑战。

为了克服污染问题和结果真实性难题，帕博不遗余力地致力于开发、改进研究尼人DNA的方法。“首先，我们的DNA分析是在极其清洁的环境下进行的，以避免实验室内引入DNA的污染。例如，在专用实验室内提取DNA，实验室设备皆要经过严格的消毒处理；每天用紫外线照射实验室；实验室人员必须穿防护服等。不难理解，这些措施仍不能消除已存在于样品内的DNA污染，所以必须对DNA的受污染程度做认真的评估。业已证明，尼人基因组的大部分片段与现代人相近，但其线粒体DNA则与现代人之间存在一定差异。这样，分析尼人线粒体基因组中不同于现代人的位点，即可评估样品所提取线粒体DNA的污染程度，进而判断此样品线粒体DNA分析的有效性。一般说来，根据已知线粒体DNA的污染程度，尚可推算内源的核DNA含量。然而，由于线粒体DNA与核DNA的污染程度不一定相同，为了确保分析的可靠性，通常还需要采用其他方法验证核DNA的污染程度……”

虽然困难重重，但在多年努力下，帕博建立起一套严苛的标准，并借助新兴的生物学的聚合酶链反应（PCR）技术，通过一块4万年前的古人骨头，第一次成功测出尼人的基因序列。与现代人和黑猩猩的基因序列的对比分析表明，尼人的基因是独特的。2010年，帕博领衔发表了首个尼人基因组序列。基因组序列对比分析表明，尼人和智人最近的共同祖先生活在大约80万年前，此后尼人和智人发展为两个独立物种。通过进一步的研究，帕博还发现，尼人的DNA序列与来自欧洲或亚洲的同时代人类的DNA序列更相似，这意味着，尼人与智人在共存中发生了通婚，产生了基因流动。研究结果表明，在具有欧洲或亚洲血统的现代人类中，有1%到4%的基因组来自尼人。

发现丹尼索瓦人

在研究尼人DNA的过程中，帕博团队还对一块西伯利亚南部丹尼索瓦洞穴中的指骨碎片进行了基因测序，这块指骨碎片的主人是一名来自4万年前的小女孩。研究发现，她与尼人和现代人类的DNA序列都不同，属于一种全新的古人类物种，因此将这一古人类命名为丹尼索瓦人。这项发现在学术界引起巨大反响。与来自世界不同地区的现代人类的DNA序列比较的结果表明，丹尼索瓦人和智人之间也发生了基因交流。这种基因流动首次出现在美拉尼西亚和东南亚其他地区的人群中，那里的现代人类携带了高达6%的丹尼索瓦人的基因组DNA。由此，人类开始对自身的演化历史有了更清晰的认知。在智人迁出非洲后，至少有两个已经灭绝的古人类曾在欧亚大陆繁衍生息过。尼人生活在欧亚大陆的西部，丹尼索瓦人居住在欧亚大陆的东部。当智人来到欧亚大陆，便与他们相遇并通婚。

全新的学科——古基因组学

帕博利用飞速发展的分子生物学技术，从化石中得到人类的全基因组序列，这是全球首次。所以，基于以上开创性研究，帕博促成了一门全新的科学学科——古基因组学。虽然诞生不过三四十年，但这门学科随着生物技术的更迭发展，从基于分子克隆阶段，到基于PCR阶段，到目前已经发展为基于高通量测序阶段。通过揭示区分所有现代人类和已灭绝人种的基因差异，古基因组学为研究到底是什么使我们成为独特的人类提供了理论基础。

2020年，新冠肺炎疫情暴发后，帕博发现带有一项尼安德特人基因组的欧洲人更容易成为新冠重症患者，这也揭示了帕博进行的古人类基因研究与现代生命科学的紧密联系。

在中国，古基因组学的研究也在飞速发展，2020年，我国研究团队发现丹尼索瓦人早在智人到来之前，在中更新世晚期就已经生活在青藏高原高海拔地区，并成功地适应了高寒缺氧环境。科研人员还在藏族人身上发现了丹尼索瓦人的基因片段，证明了丹尼索瓦人的基因使藏族人能够更好地适应高原生活。

就像帕博的学生——来自中国科学院古脊椎动物与古人类研究所的付巧妹所说的那样，古DNA研究绝不仅仅是材料和技术的竞争，关键还在于谁能从繁复的遗传信息中敏锐性地发现问题，并找到解决问题的思路。这就需要研究者有广阔的视野和非常强的洞察力。作为古基因组学的先驱和奠基者，帕博无疑是这方面的佼佼者。

（责编：王芳）