——记中山大学附属第一医院精准医学研究院副研究员刘纯

郑 心  张锦玉　　

　　在探索生命的奥秘和疾病的诊疗过程中，类器官技术正逐渐成为一颗璀璨的明星。类器官，顾名思义，是指一类由干细胞或器官祖细胞在体外通过特定方法培养出来的、具有类似真实器官结构和功能的微型组织。它们由多种细胞类型组成，能够自我更新和自我组织，从而在一定程度上模拟体内器官的发育、功能和病理过程。与传统2D细胞培养和动物实验相比，类器官能更好地模拟细胞自然生理过程，提供更精确的人类疾病发育模型和更具临床价值的研究结果。

　　“其实用最简单的话来说，类器官技术就是为我们提供了一次实时观测疾病发生过程的机会。试问，当有一天，我们能够将肿瘤侵袭人体的过程完全还原在世人面前，那么距离攻克它还会遥远吗？”中山大学附属第一医院精准医学研究院副研究员刘纯说道。而在数年如一日的时光里，她是这么说的，也是这么做的。自博士期间走进生物材料构建肿瘤微环境等研究起，她便开始针对生物水凝胶的成胶机理展开了系统研究，不仅先后提出了以纳米粒子主导水凝胶成胶的新概念，实现了对微环境内（ECM）微观结构的精确控制，还另外创新发展了3D生物打印活细胞与类器官构建技术，解决了传统3D生物打印墨水机械性能与成胶过程难以调控的技术难题。

　　医院走廊的小路蜿蜒，却连接起实验室与刘纯心中彼岸。正是她及团队每日的来往穿梭，才令一个个看起来到达不了的未来逐步被实现。

“走出去”，感受前沿底色

　　“这条赛道我真的是误打误撞‘闯’进来的！”刘纯身为新时代科研的骨干力量，不经意间散发出的自信与通达体现在其言谈的方方面面。介绍起自己与医工行业结缘的过程，她更是一度不吝拿出自己的肺腑之言：“其实我高考后择校时故意选了离家很远的一所学校，就是想‘走出去’，靠个人力量闯一闯、看一看，暂时‘逃离’父母的‘管辖圈’。所以我就注意到了坐落广州的华南理工大学，再加上制药工程又是当时的新兴专业，我从专业名字觉得这应该是能制出‘救命药’的学科，能通过自己的双手为大众生命健康带去些福利，没有什么是比这个更具吸引力的了。”一番“深思熟虑”使她从我国最北边跨越山海来到几乎最南边，一脚踏入医工结合研究的道路。

　　“真正念了制药工程专业之后我才发现跟我之前设想的完全不一样，它是很面向工业的，连我们的学科都直接设在了化工学院，平常上课就像在读一门彻头彻尾的工科。”虽然被现实给予过一些小小震撼，但刘纯多年之后也坦言：“其实仔细回想，我特别感谢这个时期。因为与工程学科的接触其实对我来讲是一次很好的训练，为我之后的职业生涯打下了非常牢固的地基。”不仅如此，在这段痛并快乐着的黄金岁月里，让刘纯深深感恩的，还有与“引路人”——时任华南理工大学研究生院常务副院长李忠教授——的相遇。“李老师真的是出现在我人生关键节点的一个人，可以说某种程度上他改变了我的职业发展轨迹。”刘纯说。

　　2009年，本科生涯的结束同时为成绩优秀的刘纯带来了令旁人艳羡的保研机会。她也完全明白名额金贵且来之不易，但心底总有个“走出国门”的念头暗暗驱动自己向着更大的世界、更远的远方探索寻觅。怎么办？放弃意味着风险加剧，接受又一时间无法完全说服自己，揣着一份不知道哪里来的勇气，刘纯在这时找到了李忠教授询问建议。令她完全没有想到的是，李忠教授的态度没有丝毫犹疑：“语言考试都考完了，你自己又有这个动力，有什么理由不去？”这时刘纯才知道，李老师终其一生在做的一件事就是鼓励所有有愿望、有动力的学生“走出去”，“因为只有这样，才能更直观地看到我国科技与国际最前沿的差距。这不是什么坏事。只有直面不足，才是弥补、解决它的第一步。而当留外学子带着知识与技术回来的时候，就是大家振兴中华、报效国家的时候”。这段发生于多年以前的恳谈，至今仍然盘桓在刘纯心中，化作慰藉疲惫的一股清泉。

　　书桌上没有虚度的光阴，对刘纯而言，留美的10年是砥砺前行的10年，也是快速成长的10年。“国外的培养模式确实跟国内不太一样，基本就是放养状态，导师更像是‘老板’，提出方向之后就等着检验成果。”于是，在独自攻关、精益求精的锤炼下，医工结合的种子通过浸润、流传，在刘纯的心里深深扎根开了花。2016年，一份博士后招聘的广告单彻底将她的命运与3D肿瘤模型，即类器官技术研究联系在了一起。

　　“当时我的博士后导师拿到了一个体量很大的科研任务，与肿瘤病理相关。其中有一个环节就是要构建体外类器官模型，但他是肿瘤研究出身，完全不懂工程方面的事。恰巧，我是偏工程背景，完全不懂肿瘤。他听完我的经历之后表示对合作非常有信心，我也就抱着试一试的心态开启了我的博士后研究。”此次合作的成果是显而易见的：仅用了一年时间，他们便发表了项目相关的第一篇学术文章，直接指出了肿瘤入侵的关键性机理，即转移是从肿瘤相关成纤维细胞开始的。

　　也是从这时起，刘纯开始系统性思索生物材料构建肿瘤微环境、组织工程支架及类器官等研究脉络，“我觉得这个方向非常有趣，前景定然如日之升”。

“融起来”，实践检验成色

　　2018年应邀参加中山大学的招聘面试，2019年正式归国，刘纯对于祖国与家乡的想念早已溢于言表，因此此间节奏被她刻意加快。“在海外回来一次比较麻烦，所以10年间我回来的次数屈指可数。”当她重新踏上祖国热土，却惊喜地发现我国科技已经取得了长足进步，但凭借敏锐洞察力，她同时很快意识到，尽管科学家们付出了大量努力，但是现有生物3D打印技术仍然难以同时构建复杂的宏观结构和可精细调控的微观结构。

　　群众的痛点难点，就是刘纯科研事业的发力点。在最近的一项国家自然科学基金青年项目中，她同团队便将目光投向了排在中国女性癌症发病率第一位的乳腺癌。“由于目前乳腺癌骨转移的机制尚不明确，它的临床治疗方案仍未有突破性进展，是亟待解决的临床问题。其实并不是所有的骨转移都会立即暴发二次肿瘤。临床上，有20%～40%的患者在根治性切除原位肿瘤的几年，甚至十几年以后，出现了骨转移瘤。这是因为有一些乳腺癌细胞入侵骨微环境之后并没有立即扩增形成转移瘤，而是进入了一种增殖停滞的休眠状态。这些休眠的癌细胞无法被目前的诊断手段识别，并且能够逃避传统化疗的杀伤，像‘不定时炸弹’般潜伏几个月到十几年。越来越多的证据表明，这些在骨微环境中休眠癌细胞的激活，正是导致乳腺癌骨转移发生和复发的元凶。然而，目前对于转移癌细胞在骨微环境发生休眠的机制研究尚少，其关键的调控因素及调控机制尚不明确。也就是说，癌细胞进入骨微环境后的命运转归，究竟是增殖还是休眠，在此过程中骨微环境里的各种细胞起到了何种关键作用，目前尚未有明确答案。”刘纯将立项背景娓娓道来。

　　基于此，刘纯协同团队在体外建立了仿生动态骨转移微环境模型，既包含了骨微环境中的各种细胞和基质组成，又再现了组织3D微观结构，还能模拟微环境内的血液流动，进而从时间和空间维度上，为深入研究早期骨转移微环境中细胞间的相互作用及癌细胞休眠机制，提供一个组织仿生系统，实现细胞与微环境交互机制的可视化。研究将为乳腺癌骨转移提供新的治疗靶点及体外筛药平台，对优化骨转移前期诊断和治疗方法具有极其重要的临床意义。此外，与中山大学第一附属医院肝外科合作，刘纯还根据热消融肝癌细胞的复发问题提供了相关的体外模型，以探究亚致死区细胞的复发机制。