——记香港大学医学院与数据科学研究院副教授张清鹏

　　　郑 心  户 万

　　当今时代，信息学已不仅仅局限于冰冷的数据处理或复杂的算法设计，而是逐步与其他行业融合发展，致力让每个空白都生长出创新希望，让每个存在都闪耀独特光芒。生物医学技术与信息技术的融合便是如此大环境下的产物，如今已有望成为新一轮产业的重要变革驱动力。未来，这一融合不仅能提升医疗服务的质量与效率，更可能重塑大众对健康的理解。

　　几十年前，当计算机行业的执牛耳者第一次用自身所长对生物信息进行处理和分析时，绝不会想到，医学科学数据有一天会发展成为战略性资源；十几年前，心怀航空梦走入自动化专业的香港大学医学院与数据科学研究院副教授张清鹏同样不会想到，自己对前沿技术的追求，对世界所有“不同”的好奇，最终能全部化为走入医工结合这个有温度的事业的动力。而这一切，都彰示着“融合”的力量。

太空梦与科研路

　　“每个少年都会有个太空探索梦吧。”再次追忆立志迈入科学之路的瞬间，张清鹏如此说道。于是，当他选择报考华中科技大学自动化专业时，壮志满怀地想要“握住”探索太空各类装置的“命脉”，“入学时很朦胧的愿景就是能参与火星机器人和其他外太空探索飞行器等设备的开发和研究”。直到完成一系列电子技术、自动控制、信息处理、人工智能等方面的基本知识和技术培训，并前往美国亚利桑那大学（The University of Arizona）深造之前，张清鹏一直作如此想。直到硕博导师的出现，才逐步改变了这个年轻人的职业路径。

　　“在真正接触具体的研究之前，我对复杂系统的理解都不是很透彻。所以当我听闻研究课题是网络科学与社会计算的时候，我第一反应是比较抗拒的，感觉与自己原本的规划大相径庭。”张清鹏坦陈。但使命感与责任心几乎是每位科研人的共性，张清鹏也不例外，在对领域交叉几乎一无所知的状态下，他还是出色地完成了课题工作。博士研究期间，他创新性地将经典的结构洞理论扩展至大规模群体智能涌现过程中的自组织行为建模中去，并将成果发表在学术期刊《计算机》（Computer）上，得到了相关理论创始人罗纳德·伯特（Ronald Burt）教授的鼓励：“这项有趣的工作会对计算机科学家理解在线社区的生产力很有帮助！”也恰恰是这些执着钻研、脚踏实地奋斗的日日夜夜，让张清鹏的心从仰望星空彻底落到了人间烟火处——“在衣食住行、生老病死等平凡事中，可以窥见行业发展的蓬勃生机与活力，也可以进一步领略科研的初心与魅力。”张清鹏说。

　　于是，从亚利桑那大学系统工业工程（辅修管理信息系统）博士毕业后，张清鹏加盟伦斯勒理工学院（Rensselaer Polytechnic Institute）未来网络交叉研究中心（Tetherless World Constellation），将自己投入社会语义网络分析的研究之中。“这是一种结合了社会学和语义学的研究方法，旨在通过分析和理解个体、群体及他们之间的信息交流和互动模式来揭示社会的组织结构与动态演化。这种方法不仅关注人际关系的建立和维护，还可深入理解这些关系中所传递的信息内容和意义。”虽然课题与如今的主研内容看起来相去甚远，但对于初出茅庐的张清鹏而言却是一次难得的科研训练，如同“青春里的球赛”，无关最终输赢，重要的是备战的韧劲与干劲，以及无论何时都拼尽全力的信心与志气。不过幸运的是，他获得的结果也超出了自己所料，这才有了前往香港城市大学赓续奋斗的挑战与机遇。

　　回到香港中西文化水乳交融的怀抱里，张清鹏做的第一件事便是慎重思考未来、重新审视自己。“系统工程在香港是很重要的研究领域，但彼时的我却更希望做一些更加落地的事——‘21世纪是生物的世纪’，在中国乃至全球老龄化的时代，医疗保健是每个国家都很重视的研究和产业领域，因此我想，如果能将所学与生物技术相结合，或许是一个更加务实且更有挑战性的可持续研究方向。”于是，他信心满满地开始了“融合跨界”之旅。

　　“从协同联动中实现共赢”对于科研者而言是个再美好不过的愿景，但实现起来却极具难度。“一开始也是从比较擅长的角度来做，比如借鉴社交媒体数据收集和建模经验，过渡到用在线数据来看病患之间的社群关系，例如他们如何互助，相关的医疗信息如何传播，以及医患之间的沟通渠道……”逐渐地，张清鹏开始在医疗领域向下扎根，向上生长，向内赋能，向外延展。具体表现在他有了越来越多的合作伙伴，越来越清晰的研究脉络，以及越来越顺理成章的科研课题，例如把对疾病的理解和药物的理解进一步深入生物层面；例如基因调控关系、蛋白质之间的交互，蛋白质和化合物之间的交互，以及代谢物之间的交互；再例如宏观层面上，人口之间的流动建模，抑或是关于传染病的精准防控等。

　　越来越多地，张清鹏开始在这种找到民生之“需”、探索百姓之“求”的工作中获得了安全感与成就感。“当成果渗入生活的一刻，我觉得自己好像靠近了科研工作的价值底色。”他说。

打好病毒防治“阻击战”

　　立足当下观世界，车水马龙、机器隆隆、烟火气升腾……几乎已经全无了新冠病毒笼罩下的阴霾，又恢复了流动的蓬勃生机与活力。但短短几年前，突如其来的风暴对高效统筹防控和经济社会发展而言，都是一次巨大的冲击。因此，人人都不是旁观者，人人都是一道防线，不管身处哪行哪业，都需要生出一副“宽肩膀”、一副“铁肩膀”，为打赢病毒阻击战贡献力量。其中，张清鹏敏锐地观察到，全世界都在呼吁疫苗的公平分配，然而科学界却缺乏切实可靠的证据和支持，造成高收入国家对于疫苗分配的意愿不强。由此，他带领研究团队将流行病学模型与真实的全球航空交通数据结合，计算模拟179个国家和地区之中，注射新冠疫苗、新冠病毒变异和人口流动对疾病传播过程的影响，进而推算出，若将高收入国家捐赠予中、低收入国家的新冠疫苗比例提高至46%，不但可大大降低中及低收入国家的新冠病毒确诊率和死亡率，亦可在长远上更好地保护高收入国家，同时减少变种新冠病毒在全球的暴发风险，实现双赢。

　　分析显示，在新冠疫苗不公平分配下，高收入国家获得大量新冠疫苗，令其发病率在短期内急跌。这却会令中及低收入国家新冠疫苗不足，增加其民众发病率及出现变种新冠病毒的机会，于是高收入国家将经历疫情反弹，全球新冠疫情难以终结。由此得出：只有积极分享、同舟共济，高收入国家将46%至80%的疫苗捐赠予中及低收入国家，才可大大改善甚或终结疫情。最终，2022年除夕夜，此结论以题为《公平获得新冠疫苗为所有国家带来拯救生命的改变》的论文形式发表在学术期刊《自然·人类行为》（Nature Human Behaviour）上，第一次用强有力的模型和数据说明，捐赠疫苗对于高收入国家并不仅仅是道义要求，更是为了自己国家居民的福祉。这篇文章被主编称赞为该期刊疫情期间最重要的发表之一，获得了全球国内外主要媒体的广泛报道，被联合国全球疫苗免疫联盟（Gavi）和多个国家的抗疫工作报告引用和采纳，产生了实打实的国际影响力。

　　“这恐怕是我的研究距离民生最近的一次，”张清鹏表示，“因此我未敢懈怠，与时间赛跑全力以赴。但更重要的是，我在此次研究中感受到了‘合作’的力量，无论是课题结论还是研究细节，都使我明白，原来科研者有如同海之浪、同树之叶、同园之花，只有积极推动共赢合作，始终兼容并包，才能驶入更广阔的科学蓝海。”

免疫系统的“博弈论”

　　出于对进一步深入医学研究的强烈兴趣，2023年，张清鹏从参与筹建的香港城市大学数据科学学院“毕业”，迎来了动力与压力并存的职业新篇——加入香港大学医学院药理及药剂学系和数据科学研究院。这所无校门、无围墙，与居民区、商业圈完美融合在一起的亚洲“常春藤”处处“身体力行”地践行着开放与融合的行路方针，与彼时张清鹏的心境一拍即合，加上医学院和数据科学研究院提供的双聘职位更让他看到了进一步拓展事业版图的空间。于是，在香港大学给予的自由探索环境下，他开始进一步向以肿瘤为代表的重大复杂疾病相关问题进发。

　　延续在传染病传播建模领域的研究，张清鹏提出了“癌细胞就像动物、植物和微生物一样，也会经历‘适者生存’过程”的“进化”观点;并进一步解析了在这个过程中，最适应环境的细胞会存活并繁衍后代；且癌症产生耐药的进程，也与肿瘤微环境中癌细胞所受到的进化压力有关，而且这种进化过程具有很强的个体化特征，不同患者的癌细胞及免疫细胞的分布极其复杂，很难被现有模型有效建模，亟需更好的复杂系统模型并结合人工智能算法为患者提供最佳的个性化治疗决策。这是在《物种起源》发表165年后的今天，极具创新性地基于达尔文进化论的癌症治疗的新思路，也逐渐成为系统科学与医学交叉的研究热点之一。

　　“在肿瘤微环境这样一个复杂动态的动力系统中，包括了多个无序增生和相互竞争的癌细胞种群。如何通过药物的使用，影响乃至控制不同癌细胞种群的演化进程，延缓耐药以达到最佳疗效，或许是现代癌症治疗进程中的关键环节之一。”张清鹏说。同时，他关注到，前列腺肿瘤是全球发病率第二高的癌症，治疗方法通常包括放射治疗和激素治疗，并且耐药性正是治疗前列腺癌的难点，传统的给药政策可能会导致耐药细胞的迅速扩散。因此，人们提出了间歇性雄激素剥夺疗法（IADT），并且在大量的临床试验中得到了验证。这一方法却并非一劳永逸，其在个体化处理能力方面，仍存在一定的局限性。

　　由此，为了解决这一问题，张清鹏的研究团队建立了一个基于数据驱动的强化学习方案。首先，他们基于进化机制的异质性和药物对个体患者的药代动力学开发了一个时变混合效应广义洛特卡-伏特拉（tM-GLV）模型。然后，他们提出了一种强化学习支持的个体化IADT框架，即I2ADT（Individualized IADT），来学习个体患者的前列腺肿瘤动态并推导出最佳给药策略。

　　“肿瘤本身具有异质性，所以我们根据实验假设前列腺癌细胞在治疗前存在两种表型，即反应型（依赖激素）和抗药型（不依赖激素）细胞。抗药型癌细胞最初是少数，但在雄激素抑制条件下，它们可以获得生长的优势。同时，由于这两种表型对资源（氧气等）的需求很高，在肿瘤微环境中竞争激烈，我们便可以借此将静态的关系矩阵动态化，用于捕捉在药物与竞争作用下癌症的演化过程中的变异及抗药性的不断积累。”张清鹏进一步阐释道。最终，使用临床试验数据的仿真实验表明，作为业内第一个基于强化学习指导肿瘤间歇性治疗的模型，I2ADT在减少药物剂量的情况下显著延长了前列腺癌患者的病情进展时间。此外，I2ADT的方法同样适用于其他癌症，因为它可以根据临床数据进行适应性调整。

　　尤其值得一提的是，这种基于数学模型对肿瘤免疫微环境建模的研究思路适用于多种癌症及用药决策的优化问题。“免疫检查点抑制剂是目前最被寄予厚望的癌症治疗方法之一，然而很多患者无法从这种免疫治疗中获益，除了一些临床试验的队列统计数据，临床医师对这种个体化的用药疗效的预测也束手无策。”张清鹏对现状进行了解析，同时提出免疫检查点抑制剂治疗由于涉及包括不同类型的癌细胞及免疫细胞之间的博弈互动，所以其疗效会被这种复杂的动力学特征所决定。基于此科学假设，他带领团队进一步开发了系列动力学模型，结合机器学习方法对患者学习其肿瘤免疫微环境中独特的、高维复杂的动力学特征，从而判断免疫检查点抑制剂是否对个体患者有疗效，并且针对无法获得疗效的患者，推荐个性化的药物联用方案；通过和其他药物的联用，改善肿瘤免疫微环境，使其成为适合免疫检查点抑制剂治疗的“土壤”。