本刊记者  刘玉杰

　　2014年1月，厦门大学药学院副教授李良成和美国伊利诺伊大学芝加哥分校(UIC)医学院研究人员在糖尿病研究专业领域的顶级学术杂志——《Diabetes》上发表文章，揭示了与2型糖尿病发生相关的一个关键基因。该项研究对揭示2型糖尿病的发病机理，尤其是开发因胰岛素分泌不足所致2型糖尿病的个体化治疗药物具有重大指导意义，引起了学术界专家和媒体的广泛关注。

追因2型糖尿病

　　据报道，近30多年来，我国城镇居民糖尿病患者比例呈逐年增加的趋势，患病率已从1979年的1.21%增加到2010年的11.6%，上升了近9倍。患者人数已达1.139亿，其中约90%左右为2型糖尿病患者。
　　2型糖尿病发病机理复杂。目前认为易感基因存在时，肥胖、运动不足、饮食结构不合理等多种因素的综合作用下，使得胰腺β-细胞功能受损，胰岛素分泌不足，或外周组织对胰岛素的敏感性下降，是导致机体血糖水平升高的主要原因。
　　在探讨病因、开发新药的旅程中，2型糖尿病是李良成的重点领域之一。其突破口就在于寻找和鉴定易感基因，并研制个体化的诊断和治疗手段。他分析说，由于我国目前2型糖尿病患者约有1亿左右，患者基数大，这为科学研究提供很多便利条件，如果与临床研究科学家结合，有利于在短期内发现致病基因，从而找到有效的诊断和治疗手段。

机会总是留给有准备的人

　　新药拯救患者生命，改变人们的生活质量，但新药研发过程是艰辛的，同时也是快乐的，特别是有了明确的方向时。李良成谈到，2010年后有文章报道，全基因组关联研究（GWAS)显示，IG20/MADD基因单核苷酸多态性（SNP) rs7944584与欧洲人以及中国人2型糖尿病的发病率有明显的相关性。他认真研读报道后发现，相关研究并没有揭示该基因的异常是如何导致2型糖尿病的。而报道中提到的这个基因最初是从人的胰岛素瘤细胞中分离出来的，当时李良成所在实验室正好构建了该基因的Flox小鼠。“我们很自然地想到了研究IG20/MADD基因在胰腺β-细胞中的功能。”李良成谦逊地谈到当时的情形。
　　在研究过程中，他们非常幸运地发现，这个基因被敲除后，大约从第5天起，小鼠的血糖水平就开始升高。通过进一步的机理研究，他们发现，胰腺β-细胞对葡萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷是导致敲除Ig20/Madd基因诱发小鼠2型糖尿病的主要原因。这项研究在2型糖尿病研究领域尚属首次,也因此让李良成团队在国内外声名鹊起。
　　李良成认为：虽然2型糖尿病发病机理复杂，在各种复杂的致病因素中一定存在一些主要因素，它们对2型糖尿病的发生、发展起着决定性作用。最近的研究中，李良成发现，该基因的某一个剪切异构体可使Ig20/Madd基因敲除小鼠2型糖尿病的症状基本恢复正常；如果结合生物信息学、实验动物学以及药物开发的知识，可以找到在2型糖尿病起决定作用的基因，并以此为靶点开发诊断和治疗2型糖尿病的个体化基因工程药物。

兴趣是最好的老师

　　爱因斯坦曾说：“兴趣是最好的老师”。只有兴趣，才能让人在科学道路上不畏艰难，百折不回，孜孜不倦地上下求索。李良成说，自己就是因为有太多的好奇心和同情心才驱使他与医药结缘。
　　1998年，他考取了中国医学科学院、协和医科大学药物所抗炎免疫专业，并在此期间全面掌握了免疫学和药理学以及新药开发相关知识，为新药研发打下了坚实的基础。
　　纸上得来终觉浅。博士毕业后，他才发现自己掌握的知识离自主新药研发差距还是很大，尤其是在药物靶点选择方面还有待提高。于是，出国深造的念头开始萌生，他希望进一步掌握分子生物学和细胞生物学以及肿瘤等重大疾病发病机理方面的知识。
站在世界坐标体系内，他坚定了奋斗目标；立足国际学术前沿，他的学术水平真正得到提高，与此同时，他还培养带领了一支团结协作的队伍。

团结协作是取得成功的关键

　　李良成深谙，在科研道路上，“单枪匹马”是不可能取得大的成功的。在项目攻关过程中，让他感触最深的是，如何组织和协调具有不同专业背景的团队成员高效、有序地为完成同一个科研课题而努力。
　　“我们最近在《Diabetes》上发表文章，在实验过程中要涉及到基因敲除、糖尿病研究的体内实验、体外胰岛灌流实验，还要涉及细胞生物学和分子生物学等方面的知识，这就要求每位成员都要有敬业精神和团队合作精神，在此基础上，还要求团队组织者具有很强的领导能力和协调能力。”这就需要在充分发挥每个团队成员积极型的基础上，把具有不同专业背景以及不同目的的团队成员组织起来，高效、有序地开展工作，以便按时完成课题。可以说，李良成及其团队现在取得的成绩，与团队的协作密不可分，这支优秀的团队为他在科研道路上的攀登提供了牢固的基石。　　　

探索新药研发之路

　　新药研发过程严谨而繁琐，这一过程需要不断用各种新化合物“试错”，万里挑一，才能选出最有效、最安全的药物，其效率比较低。李良成说，虽然这一过程比较繁琐，但它为药品的有效性和安全性提供了保障。而这一研发过程的主要缺陷在于其作用靶点往往比较单一，治疗效果比较有限。
　　经过近20年的探索，李良成认为各种疾病，尤其是肿瘤、自身免疫性疾病和糖尿病等重大疾病在其发病机理方面有共性的地方。他举例说：“目前在学术界提出了炎—癌转化的观点，同时还得到实验的证实；抗炎药物——阿司匹林可有效预防和治疗肺癌和结肠癌；治疗2型糖尿病的药物——二甲双胍在多种肿瘤的治疗和预防中可以发挥重要作用。李良成的研究兴趣就在于，找到能调控上述疾病转化过程的关键基因。”
　　以调控基因的选择性剪切为靶点，寻找并鉴定在肿瘤、自身免疫性疾病和糖尿病等重大疾病发生过程中，调控关键基因异常的选择性剪切过程中的关键环节，并以此为基础开展相关疾病治疗药物的研究和开发工作，可以弥补传统新药研发中的不足，开发具有多靶点作用的药物，这是李良成长期以来积极探索的新药研发思路。他举例说，他们发现的2型糖尿病关键基因，可经由选择性剪切产生6个不同的剪切异构体，其表达模式可因不同组织、不同疾病以及疾病的不同病理状态的调控而产生不同的剪切异构体，进而对疾病的种类和病理进程进行调控。其重要意义在于，这将会为开发治疗上述疾病的多靶点药物在理论和实践上提供重要的依据。
　　近年来，我国新药研发能力有所提高，但与西方发达国家相比，总体上还处于较低水平。全国6000多家制药企业，98%以上都在生产仿制药。而外国制药企业仅凭借少数的“重磅炸弹”级药物，就占据了我国医药市场的半壁江山。严峻的形势让李良成选择了这条新药研发道路，这就注定要甘于寂寞，坚持不懈。
　　功夫不负有心人。从理论上讲，他们已经发现了2型糖尿病的致病基因，为开发治疗2型糖尿病的个体化基因工程药物提供了很大的可能性。目前，在院校各级领导的大力支持和帮助下，国内实验室已建立，各项工作进展顺利。希望经过未来几年的努力，能开发研制出治疗上述某种疾病的新药。
　　“新药研发”短短四个字，李良成将要用一生的时间去实践，让我们拭目以待。