本刊记者  徐芳芳 

　　 “凡物各自有根本，种禾终不生豆苗”，生物的各种性状皆与基因密切相关。然而，不同物种的亲代与子代之间、子代的个体之间，却又绝对不会完全相同。一个高等生物的个体中，不同类型的细胞中含有相同的DNA遗传信息，但是它们却具有不同的生物学功能。生物学中一个悬而未决但同时也是最根本的问题是：拥有相似或相同DNA的物种和细胞是怎样决定各自不同的命运的？2014年4月25日，美国Science杂志以长幅研究论文（Research Article）形式报道了来自中国科学院生物物理研究所朱平研究员和李国红研究员一项关于30nm染色质高级结构解析的重大成果，这一突破为破译上述“生命信息”建立和调控的难题向前迈出了重要的一步。

2米与20微米之迷
——一道30年未解的难题

　　 每个人体细胞中，基因组DNA长度加起来长达2米。这么长的基因组DNA到底是如何被“塞”到平均直径仅有几微米的细胞核里去的呢？在现代生物学的教科书里，这一过程是通过染色质分四步折叠来完成的，分别对应着染色质的四种结构：第一级结构是核小体，它是DNA双螺旋“绳子”缠绕在组蛋白上而形成的；第二级结构是核小体进一步螺旋化形成30nm螺线管（solenoid），这里6个核小体组成一圈形成中空结构的管状螺旋体，即30nm染色质纤维；第三级结构是由螺线管再进一步螺旋化成为直径为0.4微米的筒状体，也称为超螺旋体；第四级结构就是可以在光学显微镜下看到的染色体，它是由超螺旋体进一步折叠盘绕成的。通过以上四步，DNA的长度被凝缩了8400倍左右。
　　 以上关于基因组DNA的凝缩模型是目前科学界关于DNA、染色质和染色体组成的基本认识，也是现代生命科学教科书的经典内容。但是，由于缺乏一个系统性的、合适的研究手段和体系，目前对于30nm染色质纤维这一超大分子复合体的组装和调控机理的研究还十分有限，对于它的精细结构组成也具有很大争议。近30多年来，30nm染色质纤维高级结构研究一直是现代分子生物学领域面临的最大挑战之一。

相同的遗传信息
不同的细胞命运
——破解“生命信息”之谜

　　 DNA是遗传信息的载体，但所有有关DNA的生命活动都是在染色质这个结构平台上进行的。生命体通过表观遗传信息调控染色质结构的动态变化，有选择地进行基因沉默和基因激活，从而控制细胞自我维持或定向分化，决定细胞的组织特异性和细胞命运，进而形成复杂的组织、器官和生命体。
　　 通过宏大的“人类基因组计划”，科学家十年前就获得了人类基因组序列的线性图谱，但是仍有许多谜团未解开——除了众所周知的DNA双螺旋结构，基因组是如何在三维空间准确折叠的呢？基因组折叠的方式决定了哪些基因开启，哪些基因关闭，因此研究基因组三维结构可以解释基因组如何运作。
　　 中国科学院生物物理研究所长期从事冷冻电镜高分辨率三维结构研究的朱平研究员和长期从事30nm染色质及表观遗传调控研究的李国红研究员发挥各自特长，对这一难题进行了紧密合作和长期攻关。李国红研究组依据多年在30nm染色质和表观遗传学研究方面的长期积累，成功建立了一套染色质体外重建和分析平台，获得了适合高分辨率结构研究的高度均一的30nm染色质样品。朱平研究组依靠冷冻电镜高分辨率结构解析方面的长期积累，利用冷冻电镜单颗粒三维重构方法获得了由12个和24个核小体组成的30nm染色质纤维的高分辨率三维结构。这是两个研究组紧密合作，在世界上首次解析的30nm染色质纤维的高清晰结构。
　　 他们解析的结构揭示：30nm染色质纤维是以4个核小体为结构单元相互扭曲形成的左手双螺旋结构；结构单元的形成和单元之间的扭转由不同方式的作用力介导；四聚核小体单元之间的空隙可能是组蛋白修饰、染色质重塑等重要表观遗传现象发生的调控控制区域。他们的研究还发现连接组蛋白H1在单个核小体内部及四聚核小体单元之间的不对称分布及相互作用促成30nm高级结构的形成，首次明确了连接组蛋白H1在30nm染色质纤维形成过程中的重要作用。同时，和长期从事X射线晶体学研究的结构生物学家许瑞明研究员研究组合作，他们发现30nm染色质纤维是由各个四聚核小体单元之间通过相互扭曲折叠形成的一个和DNA右手双螺旋类似的左手双螺旋高级结构。

打破“黑箱”开启未来研究之窗
——横跨61年的超越

　　 1953年4月25日，英国剑桥大学卡文迪许实验室的沃森和克里克在英国杂志Nature上发表了一篇划时代的论文，向世界宣告他们发现了DNA的双螺旋结构，从而开启了现代分子生物学时代，成为20世纪最伟大的科学发现之一。同样是4月25日，同样是全球最具影响力的科技期刊之一——Science，朱平研究员及李国红研究员课题组以长幅研究论文（Research Article）形式发表了题为“Cryo-EM study of the chromatin fiber reveals a double helix twisted by tetranucleosomal units”的学术论文，解析了30nm染色质纤维的三维结构，提出了“左手双螺旋结构”模型。或许是冥冥中注定天意，此时，距DNA双螺旋结构的发表整整过去61年。
　　 Science编辑部以“Double Helix, Doubled（双螺旋，无独有偶）”为题对这篇论文进行了专门介绍。同时，来自DNA双螺旋结构模型的发源地—英国剑桥大学的Andrew Travers教授为此文撰写了题为“The 30-nm Fiber Redux（30nm纤维的归来）”的视点评论。他指出：“30nm染色质纤维的精细分子构成是长期、激烈地争论不休的问题。（本文）结果明确地界定了染色质纤维中DNA的走向，解决了染色质到底是单股纤维还是双股纤维这个根本性的问题……同时，这个模型还解决了另一个有争议的问题，即连接组蛋白H1的位置问题……本来似乎已经陷入困境的30nm染色质纤维结构研究……又会重新成为生物学家们继续关注的焦点。”
　　 大量研究表明，表观遗传调控机制是生命现象中的一种普遍存在的调控方式，涉及生命现象的方方面面。然而，表观遗传信息怎样影响染色质的高级结构则长期以来所知甚少，以至于在众多文献中研究者们常常把不能解释的一些事件归咎为“该因子以某种方式改变了染色质的高级结构”。染色质的高级结构变化也成了科学界的一个“黑箱”，是染色质和表观遗传学领域长期以来的高难度科学问题。由于30纳米染色质纤维本身的结构都未被解析，表观遗传信息对其结构乃至更高级染色质结构的影响更是无从谈起。朱平研究员及李国红研究员课题组在国际上率先打通了30纳米染色质结构解析的道路，这一重大突破使得科学家有望成功回答各种染色质修饰、染色质变体等一系列表观遗传信息对30纳米染色质纤维的结构影响，这些工作将对学科的发展起到重要的引领作用。
　　 到底是“有其父必有其子”的老话更靠谱，还是“一母生九子，九子各不同”的说法更正确？从生物学角度来看，二者皆对，这是我们的“生命信息”载体——染色质结构动态变化的必然结果。有选择性地进行基因的激活和沉默，控制细胞自我维持或定向分化，决定了我们的个体发育和生老病死。染色质中蕴含着巨大的信息量，随着它的结构被一步步破解，将使人类对生命信息和密码的探寻达到前所未有的高度。
　　 无疑，一个新的时代正在到来。