樊代明:医学的反向研究

作者: 来源:科学中国人 发布时间:2018-08-14

  导读:一个思维有正面,就有反面和侧面,光研究正面是片面的,有时候反面和侧面才是真理。

 

629日,科学中国人2017年度人物盛典现场,中国工程院院士、中国工程院原副院长樊代明作报告,题目为“医学的反向研究”。

 

  

医学精准化带来的问题

 

  医学对人类健康的贡献非常之大,可以这么讲,向前看是不可磨灭,往后想是无与伦比。但是,现代医学一个劲儿往技术渗透、往微观发展,所带来的弊病也不可小视。

  现代医学的精准,大致上是两个O,一个FOverdifferentiation,专业过度分化;Overrefinement,专科过度细化;Fragmentation,知识碎片化。

  由此带来的问题到底是什么?

  第一, 在基础医学方面,中国的论文数量在世界上肯定是第一,但这么多论文,有多少有用呢?不到3%97%是没有用的,至少现在没有用。那么,是不是整合起来才有用呢?就像我们想要吃包子,总拘泥于面粉,何时才有包子可吃呢?

  第二, 在临床医学方面,分科越来越细。把关节换好了,却死于肺栓塞;把下肢血管打通了,却出现心肌梗死;刚刚把心肌融穿完成,又因为脑出血死了。这些事情天天在发生。比如微创,所谓的巨创,刀开的很大,里头的损伤其实很小;微创,只有几个洞,里头伤的可是厉害。现在用电刀,一下下去,大量的血栓形成,大的堵住了哪里还知道,小的遍布全身,堵住了根本不知道。我给我岳父做手术,一定是要用刀,不要用电刀。

  第三, 在药品方面,一个非常大的特点是药品越来越多。我当住院医生时只有5个抗癌药;我老师92岁离开,他一辈子二十几个药来回用就行了。现在多少?心血管200多种,消化科100多种,肿瘤科1000多种抗癌药。药品越来越多,病人也越来越多。我们中国和十年前比,十年前只有40亿病人,现在到了80亿,病人越积越多,这样好吗?大家知道吗?2013年,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了一个白皮书,说在当时的九大类药品中,最好的药品是抗抑郁症的药,40%没效果;最差的药是抗癌症的药,75%没效果。在美国,抗癌药只要达到30%就可以过审了。

  

打破清规戒律去思考

 

  200多年前,人类受到一次残酷的打击——鼠疫。这使一个国家一周内死掉一半,或者三分之二。当时有一大批科学家,把科学方法引入到医学中,阻挡了这个劫难,引发了第一次卫生革命。这套方法,是一个病因一个病,由一个疫苗、一个药品就能搞定。这在当时是可以的。但现在主要是慢性疾病,抽烟、喝酒、吃肥肉、精神紧张等,都可以引起冠心病、糖尿病、高血压、肿瘤……这些慢性病根本找不到病因,完全是针对危险因素在治疗,可一个疾病的危险因素多了,因素复因素,因素何其多,哪一个是真正的,谁也不好说。

  第一次卫生革命中,三个人最重要。

  伟大的哲学家培根说,科学技术无所不能,这对吗?科学技术并不是万能的,只是一种方法学。举个例子,白血病治疗中,有一组通过化疗加心理干预,多活了半年。请问心理学是科学吗?Psychology 是心理学,Psychosocial Science才是心理科学。就像Medical Science是医学科学,Medicine才是医学。

  培根还说,知识就是力量。知识是力量吗?不是,知识要通过大量的整合才能成为力量。碎片化的知识不仅成不了力量,还会成为反力量。我们图书馆里装的全是知识,这是力量吗?不,是重量!是压迫下层楼的重量。所以我们100篇论文全是知识,只有3篇有用,就是这个道理。

  诺贝尔奖获得者、著名病原学家科赫认为,要证实两个事物之间有没有因果关系,首先两者必须同时存在;第二,A必须引起B;第三,把A去掉,B就会消失。科赫法则就是按照这三条来评估的,我也这样评估,对不对?对!但是只针对外来传染病的病因探究。

  举个例子,结核病、结核菌同时存在,引入结核菌就有结核病,把结核菌拿掉,结核病就要消失。这个逻辑没问题,但放到慢性病是搞不定的,比如有人会因为喝酒引起高血压,有人使劲喝,血压还低。这时候,戒酒就能降低血压吗?显然这是多个因素引起的,按住葫芦就要起瓢,这不是一个逻辑。

  伟大的方法学家笛卡尔,把科学方法引入到医学,提出了很多清规戒律。老师这样教我,我这样教学生,学生这样教徒孙,有没有问题?有问题,三个问题。

  首先是身心二元论,把身和心分开研究,细胞放在体外和体内是一样的吗?完全不一样!

  其次,他说“我思故我在”,原话是“只有被我证实了的才叫真理”。看不见、摸不着就是唯心主义吗?后面一个伽玛射线照过来,你看不见、摸不着,但是使劲照,能把人照死。60%SCI论文是重复不了的,有的小概率事件,对医学非常重要,求平均数的方法就把这种事情通通去掉了。

  然后,笛卡尔认为,研究人体像科学研究一样,把复杂分成简单,分到细胞,由细胞得出的结果加起来就是整体,这是对的吗?医学所有的局部加在一起,并不等于整体。因为医学的整体一定要有生命,有生命的整体才叫整体,没有生命的整体我们叫尸体。所以医生救的是命,不是5块肉缝起来就是一个人。大家想一想是不是这样?

  为什么最近50年没出什么好药?我们的算法出了问题。比如针对溃疡病,先按某种纳入标准,去掉一大部分;再按照某种排除标准,再去掉一部分;最后剩下几个符合标准的样本,除以一个平均数,最终落到一个人身上。一个人的结果,放到几十亿人里用,当然要出问题。统计学里是有随机抽样,但随机抽样要放在一个范围内,在范围内叫随机,扩大一下叫随意,再扩大一点就成了随便。

  把所有病人算成一个标准,这是所谓的前瞻性研究。前瞻性研究属于科学;回顾性研究属于医学。过去,癌症有10个机制,我们抓住1个机制、1种药品来治疗肿瘤,最多搞定20%,治不好。因素太多了,那么,能不能从经验倒推回去去找机制。你看板蓝根治疗感冒,根本找不出来有效成分,但它就是有效。

  

综合用药

 

  什么是反向?我们不知道天津在哪儿,但要从北京到天津去,这是科学。科学没有GPS,也没有一个直通车,只能闭着眼睛一直走,最多有3%能碰到“天津”。有的人走远了;有的人左三圈右三圈转了三圈再三圈,得到的是原点;有的人走到后头去了,一辈子一事无成。最好的办法是什么?问一问那边来的车和人是不是天津过来的,你跟着走,起码90%是成功的。反向的思维助成了成功,一个思维有正面,就有反面和侧面,光研究正面是片面的,有时候反面和侧面才是真理。

  屠呦呦老师是怎么研究的?先是别人发现青蒿素能够治疗打摆子,这是一个经验,经验是经历了凝练的,里头有科学,还有很多不属于科学但有效的东西。“三月茵陈四月蒿,五月六月当柴烧”,都是同一种植物,治疗瘟黄病的是茵陈,抗疟疾的是青蒿。提取青蒿素治疗疟疾就是从这个经验中来的。此前,还有一个诺贝尔奖药物叫奎宁,奎宁烂药之后才有青蒿素,现在青蒿烂药了又回去研究奎宁,这就是反向。

  很早以前,爷爷发现孙子拉肚子,病得不行,就嚼一点饭给他吃,结果孙子好了,以后就发现吃炭粉可以治疗顽固性腹泻。肠炎,全世界100%死亡,没有人治的好,但是把好人的粪菌转移到病人的肠道里头,92%可以治好。现在才发现,肠菌移植,不仅是治疗拉肚子,还对自闭症、癫痫、糖尿病等有效果。

  再明确一点讲,现在研究药品,针对的是一个状态。慢病没有靶点,怎么精准?若干靶点一个状态的时候,又怎么调节?现在一药多用。一个药进入到人体绝对不只是一个作用,会有若干用途。我们人类有点怪,把自己喜欢的叫正作用,不喜欢的叫副作用。副作用也是药品的作用,我们完全可以利用副作用来治疗疾病。

  以此类推,南方的药放到北方去用,北方的药放到南方来用,男人的药用到女人中去用,女人的药用到男人上去,是不是一样的道理呢?还有老药新用。我们现在中西医有几千种药,人类疾病恐怕也就这几千种,基本够了,就看怎么调整适应症而已。

  阿司匹林,最早是2000年前人类在一种柳树皮或树根中发现的,当时主要用于解热镇痛。100多年前才发现对治疗心脏病、冠心病有作用,还得了诺贝尔奖。近十几年,又发现能防治结肠癌。最近又发现治疗不育症效果很好。一个药能有这么多作用,同样多用途的药,很有很多。

  有一个药叫紫金丹,治疗哮喘效果很好,是宋朝发现的。它只有两个成分,砒霜和豆豉。豆豉里有赖氨酸,二者相加合成了对氨基赖氨酸,治疗效果非常好。我们现在抓住一个靶点去做,多数医生和药师都成了化学家,分析是哪个单一成分在起作用,要不就完全没用,要不就是剧毒。但中医证实了,药品起作用是成分之间相互协同的结果,越分越细分到单个分子上反而不起作用。

  其实,医学相当于厨师。一样的调料,为什么有人烧的是川菜,有人是淮扬菜,就是厨师各自调配的不一样,多少、前后、火候等都不一样。所以,一定要综合用药。

  

幽门螺杆菌启示录

 

  最后5分钟,讲一个刻骨铭心的例子。

  我们村有一个医生,从来没有读过医学,多年前曾经用庆大霉素治好过胃疼,而不是苏打片。上大学之后,我说溃疡病可能是细菌引起的,老师说你胡说八道,全世界都知道胃酸引起胃溃疡。毕业后,我考上了研究生,跟师兄用电镜看胃标本,发现上面有很多毛毛虫,赶紧给辅导老师报告。辅导老师说,一日三餐怎么会没有污染,大惊小怪。我问,怎么老是污染毛毛虫呢?他说是抗酸。看,又是抗酸。

  不久,北医三院郑芝田教授发现痢特灵可以治疗溃疡病。这个现象观察是对的,但是思路错了。他以为是大脑中有痢特灵的受体指挥酸,诱发了溃疡,所以用痢特灵一治就好了。于是,他们就把大鼠的头盖骨打开,把脑组织拿出来,一查受体,没有。5年后,澳大利亚的沃伦也在胃标本上发现了毛毛虫,他找了同行马歇尔给他取活检培养,35代培养不出来,往孵箱里头一扔,两个人就去休假了。没想到,10天回来,毛毛虫长出来了。为什么?因为培养需要长一些时间的培养,我们往往3天就扔了,再有一定要在厌氧环境里,把孵箱一关没人管了,可不就形成厌氧环境了吗?

  后来,马歇尔的妈妈发现马歇尔口臭无比,他把培养的幽门螺杆菌喝下去了,再用抗生菌一治,居然好了。多少年以后,他得了诺贝尔奖。他获奖当天,我写了一篇长文,题目是:中国人离诺贝尔奖还有多远,发表在《中华医学杂志》上。其实并不远,只是我们的认识错了。在适当的时刻,走不下去的时候,一定要反着想。

  爱因斯坦的相对论,全世界只有12个人懂。一个固化了的、自以为是的脑袋能进行下去吗?就像我们说太阳从东方升起、西方落下,全世界都这么想,其实是错的。在做科研的时候,有一句话很重要:在科学的道路上,如果你不尽快改变你的方向,你将终止在原点上。谢谢大家。

  

根据樊代明院士现场报告实录整理,标题为小编添加

  

 

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