——纪念《核酸的分子结构—脱氧核糖核酸的结构》发表60周年

　　路甬祥，中国科学院院士，中国工程院院士。中国科学院原院长，曾任中共中央委员，十一届全国人大常委会副委员长。
　　
　　60周年前的1953年，美国生物学家沃森（J．D.Watson，1928-）和英国物理学家克里克（F．Crick，1916-）共同提出DNA双螺旋分子结构模型，并从分子层面阐明了DNA如何携带遗传信息及复制的机制，由此揭示了生命遗传的奥秘，奠定了分子生物学的基础。60年来，人类对生命的认知深入到了分子层面，开始从分子层面理解生命的遗传、发育、变异、凋亡和进化，以生物物理和生物化学为基础的分子生物学成为生命科学领域发展最快、成果最丰硕、最具吸引力的学科。分子生物学的发展带动了基因工程、干细胞等技术的发展，为农业、医学、工业生物制造等开辟了新的途径。回顾DNA双螺旋分子结构发现的故事，可以得到许多启示。
　　
一、DNA双螺旋分子结构的发现
　　
　　19世纪末，科学家就猜测是细胞中的染色体决定了生命的遗传，但遗传物质究竟是染色体中的蛋白质还是核酸，却一直没有定论。直到1944年，艾弗里（O.Avery，1877-1955）和麦克里奥德（C.Macleod，1909-1972）、麦卡梯（M.McCarty，1911-2005）通过细菌转化实验发现，染色体的主要成分脱氧核糖核酸（DNA）是遗传物质，其基本单元是核苷酸。1946-1950年间人们也已经测定了DNA的化学组成是脱氧核糖和磷酸，并且已经知道，由于碱基不同，核苷酸分为腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）四种，并确定了数量关系。破解DNA分子结构的时机已经成熟。当时主要有三个实验室致力研究DNA分子模型。第一个是伦敦国王学院的威尔金斯（Maurice H F Wilkins，1916-2004）、弗兰克林（Rosalind E Franklin，1920－1958）实验室，他们侧重用X光衍射法来研究DNA晶体结构，获得了DNA的X射线衍射照片，发现DNA分子是双链同轴排列的螺旋结构，磷酸根基团和脱氧核糖在螺旋外侧，并已测量出DNA螺旋体的直径和螺距。第二个是美国加州理工学院的鲍林（Linus.C.Pauling，1901－1994）实验室，他从1951年起就用X光衍射法研究蛋白质晶体的氨基酸和多肽链，发现血红蛋白多肽链为α螺旋链，但鲍林却误认为DNA应是三螺旋结构。第三个则是英国剑桥大学卡文迪许实验室由两位年轻人沃森和克里克组成的非正式研究小组。
　　卡文迪什实验室建于1871-1874年，由当时的剑桥大学校长W．卡文迪什（William.Cavendish）私人捐款兴建。实验室的首任主任、理论物理学家麦克斯韦（James.C.Maxwell，1831－1879）非常重视科学方法的训练，倡导学生自己设计实验，制作仪器，后成为实验室的传统。1884年，物理学家汤姆逊继任主任，他建议改革学位制度，吸收世界各地的优秀人才，树立了良好的学风。他领导实验室开展了气体导电研究，发现了电子；放射性研究，导致α、β射线的发现；发明质谱仪，开拓了同位素研究；发明膨胀云雾室，为核物理和基本粒子的研究创造了条件；开展电磁波和热电子研究，发明和改进了真空管，促进了无线电电子学的发展和应用。汤姆逊培养的研究生中，许多成了著名科学家，如卢瑟福（Ernest.R.Rutherford，1871－1937）、朗之万（Paul.Langevin，1872－1946）、布拉格（William.L.Bragg，1890－1971）、威尔逊（Charles T R Wilson，1869-1959）、里查森（Owen W Richardson，1879-1959）、巴克拉（Charles Barkla，1877－1944）等，其中有九位获得了诺贝尔奖。1919年卢瑟福继任主任，他更重视年轻人的培养。在他的带领下，查德威克（James Chadwick，1891-1974）发现了中子；考克拉夫特（J．D．Cockcroft，1897-1967）和沃尔顿（Earnest T. S. Walton，1903-1995）发明了高压倍加静电加速器，首次实现了由人工加速的质子引起原子核分裂；布莱克特（P．M．S．Blackett，1897-1974）改进了威尔逊云雾室，在核嬗变、宇宙线等领域有新发现，他拍摄的正负电子对产生的径迹照片证实了正电子的存在；奥利芬特（M.E.Oliphant，1901-2000）发现氦3和氚；卡皮查（Пётр Леонидович Капица，1894-1984）在高电压技术、强磁场和低温液氦超流体等方面取得硕果。卢瑟福的学生和助手中有8人获得了诺贝尔奖。卡文迪什实验室不仅产生了许多重要科研成果，而且形成了追求卓越、创导质疑的的学术氛围和传统。卡文迪什实验室的教授都很有名望，但是每一位实验室成员无论职位高低、资历深浅，都享有充分的学术自由和独立思考的权利。这里鼓励争论和批评，教授的理论和实验遭受学生的批评往往不亚于其他人，但同事之间又保持着良好的友谊和合作氛围。这在其他地方是很难做到的。
　　二战以后，鉴于核研究的重要性和安全要求，英国专门成立了国家实验室，有关研究人员和经费全部转移。卡文迪什实验室面临很大的挑战。当时的实验室主任是曾在X光衍射分析晶体结构方面做出杰出贡献、25岁就获得诺贝尔物理奖的布拉格，他决定实验室转向非核粒子和固体物理研究，同时开辟新的交叉学科研究，从纯物理基础研究转向物理与天文、与生物交叉等前沿领域：一个是支持拉特克利夫（J.A.Ratcliffe，1902-1987）和赖尔（Martin.Ryle，1918-1984）利用战时发展起来的雷达技术和军方弃置的技术设备建造射电望远镜，发展射电天文研究。另一个就是在X光衍射晶体分析的基础上进行生物大分子结构研究，组成了由佩鲁兹（M.F.Perutz，1914-2002）和肯德鲁（J.C.Kendrew，1917-1997）为首的蛋白质晶体结构研究小组。由于布拉格的远见卓识，在十分困难的条件下，使卡文迪什实验室在这两个学科领域取得了辉煌成就，相继发现了类星体、脉冲星，确定了DNA双螺旋分子结构、血红蛋白分子结构等，还导致了双天线射电干涉仪、综合孔径射电望远镜等发明，后来有9人成为诺贝尔奖得主，其中5位与分子生物学有关。为战后的英国科学争得了很高的荣誉。
　　沃森出生于美国芝加哥。他16岁获得芝加哥大学动物学学士学位，1950年，22岁的沃森研究X射线对噬菌体增殖的影响而获得理学博士学位。1951年春，沃森在意大利那不勒斯参加生物大分子结构会议，威尔金斯和弗兰克林关于DNA的X射线晶体衍射图分析报告很吸引他。后经导师推荐到哥本哈根大学从事噬菌体DNA研究，他认识到DNA就是遗传物质。鉴于对卡文迪什实验室学术氛围的向往，他选择来到卡文迪什实验室，成为约翰·肯德鲁教授的博士后。
　　克里克出生于英国北安普顿城，21岁获得伦敦大学学士学位，随即攻读物理学博士学位。1939年，因二战爆发中断学业，他在英国海军从事磁性水雷等武器研究8年。战后克里克大量阅读各学科书籍，其中一本是量子力学的奠基人之一薛定谔写的《生命是什么》。薛定谔提出，要想揭示出生命遗传的本质，必须从生命的结构、信息传递和功能三个方面入手；他认为研究生命现象的分子结构十分重要，因为万物都是由分子、原子、电子组成的，生命现象也不应例外。正是因为受薛定谔这本书的启发，克里克对生物学产生了浓厚兴趣，决心探究生命的奥秘。1947年他从海军退役进入剑桥大学，次年又顺利进入卡文迪什实验室，1950年成为佩鲁茨的博士研究生，从事血红蛋白X光衍射分析研究。沃森来到卡文迪什后，他们很快成为好朋友。二人都不盲从当时大多数的科学家相信蛋白质是遗传物质的观念，相信DNA是遗传物质，他们认定解读DNA的三维分子结构是了解生命现象的关键，因此共同决定选择探索DNA分子结构作为研究目标。
　　沃森与克里克的合作可谓是揭示DNA结构和功能的完美组合。沃森了解噬菌体遗传学的前沿进展，克里克熟悉X衍射晶体学，这有助于探讨遗传物质的分子结构。更重要的是，他们都很年轻，思想活跃，视野开放，对于任何有关的研究进展有着敏锐的感觉和强烈的兴趣。
　　但是当时沃森和克里克没有条件做实验。这是因为，要想正式立题开展实验研究，申请经费并不容易，而且需要时间。另一方面，由于实验室主任布拉格和伦敦国王学院有一个君子约定，卡文迪什实验室只做蛋白质结构的X光分析，DNA的X光分析由国王学院进行。因此沃森和克里克只能从国王学院获得有关实验数据。在这种比较困难的情况下，他们主要依据已经公开的知识、依靠科学思维和科学方法进行自己所热衷的研究工作。值得庆幸的是，沃森的生物学背景和对生物大分子结构独到的认知，克里克的物理学背景和他对X射线衍射分析的知识，使他们能很快理解当时所能得到的关于DNA的资料、X射线衍射照片和各种数据。沃森和克里克讨论了鲍林发现蛋白质α—螺旋的过程，注意到鲍林成功的关键是，不仅依靠研究X射线衍射图像，而且研究确定了分子模型中原子间的相互关系。在他人实验成果的启示下，他们着手构建DNA结构。起初他们认为DNA应该是三螺旋结构，用金属丝、金属片、有色小球和纸板搭建起了一个三螺旋分子模型。但当他们把模型展示给威尔金斯和弗兰克林时，弗兰克林明确指出了该模型的缺陷，研究工作陷入僵局。
　　1953年2月14日，在一次讨论中威尔金斯出示了一幅弗兰克林于1951年11月获得的非常清晰的B型DNA晶体衍射照片。在该照片启示下，沃森认识到DNA晶体应是双链螺旋结构。他们还参考了查尔加夫（Erwin.Chargaff，1905－2002）的DNA化学成分分析得到的结果，DNA中的腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）数量几乎完全一样，鸟嘌呤（G）与胞嘧啶（C）的数量也相同，即A＝T，G＝C。他们共同构建了第二个双链螺旋分子模型，脱氧核糖和磷酸交替连接，排列在外侧形成螺旋形骨架，碱基成对地排列在内，碱基采用了同配方式，即A与A，C与C，G与G，T与T配对。由于配对方式的错误，这个模型同样宣告失败。
　　1953年2月20日，沃森突然顿悟，放弃了碱基同配方案，二人立即行动，采用碱基互补配的方案即A与C，G与T配对，在实验室搭建起新的DNA双螺旋分子模型，模型结构与DNA晶体X光衍射影像一致，也完全符合查尔加夫法则。他们又经过三周的反复核对和完善，3月18日终于成功地建立了DNA分子双螺旋结构模型。这个模型完全符合DNA当时已知的物理和化学性状，完美解释了DNA为什么是遗传信息的载体，可以合理说明基因的复制和突变机制等等。值得一提的是，沃森和克里克并不是生物化学或生物物理领域的资深专家，开始从事DNA分子结构研究还仅一年半时间，却取得如此重大的科学成就，实在是令人赞叹。
　　1953年4月25日出版的英国《自然》杂志同时刊登了三篇有关DNA分子结构的论文。第一篇是沃森和克里克的《核酸的分子结构—脱氧核糖核酸的结构》，在仅1000多字、一幅插图、不到两页的短文中，提出了DNA分子的双螺旋结构模型。另外两篇则是威尔金斯、斯托克斯和威尔逊合写的《脱氧戊糖核酸的分子结构》以及弗兰克林和她的学生戈斯林署名的《胸腺核酸钠的分子构象》，发表了DNA螺旋结构的X光衍射照片及数据分析。9年后，沃森和克里克以及威尔金斯因对发现DNA双螺旋结构做出的卓越贡献而获得1962年诺贝尔生理学或医学奖。威尔金斯的贡献是他在DNA X射线衍射分析方面的研究，弗兰克林的贡献是她提供了DNA X射线衍射照片和关键参数。遗憾的是弗兰克林1958年因患卵巢癌去世了，当时她年仅37岁。
　　沃森和克里克的DNA双螺旋分子模型开启了生命科学的新时代，渗透并引领着当代生命科学各个学科的发展，使得整个生命科学的科学观念、研究思路、研究方法和技术都发生了根本变革。在此基础上，还成功地研究开发出了克隆技术、基因疗法、转基因技术、干细胞技术和DNA鉴定技术等，对农业、医疗、工业生物产业、生物产品鉴定、刑侦取证等诸多领域得到越来越广泛的应用。需要指出的是，与其他高新技术一样，基因研究和基因技术如果被滥用，也将面临新的科学伦理问题和可能带来安全风险，这已经引起了科技界和社会公众的关注。DNA双螺旋结构的发现与相对论、量子论、地球板块理论、宇宙大爆炸理论一同被公认为20世纪最伟大的科学成就。克里克和沃森也被生命科学界一致誉为20世纪最有影响的科学家。他们的成就也给了我们许多值得深思的启示。
　　
二、启示和展望
　　
　　1、学科交叉融合，交流合作，是孕育前沿突破的沃土和环境。上世纪20年代至30年代，量子力学的发展迅速，生命物质的分子结构和遗传的分子机制研究也进入了关键时期。一大批化学家、物理学家参与生命科学研究，不仅带来了新的科学思想，对生命科学实验技术的发展也产生了巨大影响和推动，如凝胶电泳法、X光衍射解析结晶结构技术等，在研究蛋白质和DNA分子结构中发挥了重要作用。分子生物学正是物理、化学、仪器学、计算科学与生物学交叉融合的产物。卡文迪什实验室主任布拉格当年果断选择射电天文和生物物理这二个交叉领域作为新的研究方向，并吸纳不同学科背景的优秀科学家共同工作是很有战略眼光的，值得我们学习和借鉴。沃森和克里克之间的合作也体现为一位年轻生物学家和一位年轻物理学家在共同感兴趣的分子生物学领域的合作。他们的成就也是在与威尔金斯、弗兰克林、鲍林、查尔加夫等交流和在他们实验成果的启示下取得的。学科交叉、交流合作是孕育科学前沿突破的沃土和环境。值得注意的是，无论是在我国的大学还是研究所内，学科间分隔、人才和知识结构单一、信息不能共享、交流合作困难等现象仍未得到根本改变，制约了创新潜力的发挥。我们应从体制机制、考核评价依据和方法上切实进行改革。
　　2、创新思维受到尊重，对认定的目标锲而不舍，是年轻人成功的根本原因。沃森23岁，是肯德鲁教授的博士后，后者主要从事蛋白质结构研究。克里克35岁，是师从佩鲁茨的博士研究生，正从事血红蛋白的X光衍射分析研究。但他们二人都不相信蛋白质是遗传载体，而相信DNA是遗传物质，认为解读DNA的分子结构是关键，并有强烈的兴趣。可喜的是卡文迪什实验室和他们的导师尊重并支持了他们的选择，为他们开展研究、获得成功提供了前提条件。这正是卡文迪什的传统和大师辈出的重要原因。而沃森和克里克不怕经费短缺，不怕资历浅薄，满怀自信和激情，锲而不舍、紧密合作、勇于探索、不怕失败、求真唯实。这正是他们取得成功的根本原因。对照当下有些单位讲究论资排辈、迷信“权威”的陋习，有些导师习惯于指定研究生的研究方向乃至研究选题，不尊重、不支持青年人的兴趣，不重视青年人的创新思维和自主选题，这是一个巨大的反差！而一部分青年人缺乏自信，乐享其成，盲目服从导师安排，不敢于、不勤于、不善于独立思考和创新思维，碰到困难和挫折便畏缩不前、绕道而行、见异思迁。对照沃森和克里克的成功事例，也是一个很好的启示。
　　3、实验证据和创新思维，是突破科学前沿问题不可或缺的两个要素。实验和观察是自然科学研究的主要手段，也是检验一切科学假设、科学理论的唯一依据，生命科学也不例外。爱因斯坦认为：“想象力比知识更重要，因为知识是有限的，而想象力是无限的。”沃森和克里克在不到两年时间里就能取得如此重大的突破，威尔金斯和弗兰克林拍摄的DNA X光衍射照片和关键参数功不可没。查尔加夫根据DNA化学分析结果获得的查尔加夫法则，也为他们提供了重要依据和启示。而他们二位的科学悟性、对于DNA分子结构的卓越创新思维和严谨的分析推理能力当然也起了关键作用。我们的教育应下决心转变教育观念，并采取切实改革举措，从注重知识灌输转变为更加注重学生的创新能力培育，着力培养学生的学习能力、创新思维能力、创新仪器和方法的能力、实验观察和分析综合的能力、开展交流合作的能力。
　　4、科学有永无止境的前沿，生物技术与产业前景无限。虽然今天已经完成了诸多物种和人类的基因图谱，也已经认知了一批各别基因的功能，但尚未认知所有基因的功能及它们组合编码蛋白质的机制，还必须通过认知大量蛋白质组的结构与功能，发现疾病诊断的新方法和研发新药的新靶点。干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的起源细胞。以干细胞为种子培育组织和器官，可用于移植医学，治疗恶性肿瘤，延缓衰老，提高生命质量。这也是当前和未来研究的热点。英国克隆羊多利（Dolly）的诞生开启了可复制基因完全相同的新生命的时代。由克隆细胞复制出可供移植、无免疫排斥的各种组织细胞和器官，也是21世纪生命科学的新方向。神经科学、脑与认知科学、生物信息学等也是人们关注的生命科学热点和前沿。生命科学的进展还将带动现代生物工程的创新，为农业、医药、生物制造、生物能源、生态环保等提供新的方法和途径，支持绿色低碳、可持续发展。我国科技工作者不应该只满足于学习模仿和跟踪，应当着力提升发现和提出重大前沿科学问题的自信和能力，勇于探索和开辟新的前沿领域和方向，创造新的研究手段和方法，揭示新规律，提出新理论，发展新技术，开拓新应用。
　　5、生物安全仍需给予充分关注。
　　生命科学发展和生物技术创新，丰富了人类的知识宝库，开启了新的应用途径，但也可能带来安全风险和挑战。主要是，由于生命科学研究和现代生物技术的开发应用以及转基因生物的跨境转移，可能造成对生物多样性、生态环境和人类健康的危害或负面影响，有的甚至还可能危及国家和公共安全。由于生命与生态系统的多样性和复杂性，一些生物安全问题可以即时或当代检测、判定，也有一些生物技术可能带来的安全风险需要长时间的观察才能得到检验和判定。生物安全已经受到国际社会、各国政府和社会公众的高度关注，关于转基因生物产品安全的争论也成为人们关注的热点问题。应对生物安全风险与挑战需要国家和社会的共同努力，需要国际社会的合作协动。联合国《〈生物多样性公约〉和〈卡塔赫纳生物安全议定书〉》已经签署生效。科技界更应共同承担起道德伦理责任。发展生命科学和生物高技术产业，保障生物安全，事关我国经济社会生态环境安全、可持续发展，事关人民的健康幸福，事关中华民族的伟大复兴。我们要积极支持生命科学基础研究与生物技术创新；完善相关法律法规和技术标准，积极审慎、规范有序地推广用生物高新技术；准确、平衡地做好科学普及、提升公众的科学认知；在确保信息透明、对称的基础上尊重最终用户的自主选择、接受公众监督；对于诸如粮油、畜禽等关系全民生存基本需求的商品，还必须确保立足国内，自主多源，保障国家农业安全和供给安全。
　　
参考文献
　　
　　1．J.D.WATSON F.H.C.Crick, MOLECULAR STRUCTURE OF NUCLEIC ACIDS－A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid ,No.4356 April 25, 1953 NATURE 737.
　　2．阎康年，卡文迪什实验室——物理实验室的典范[J]，国外科技动态 2000年第8期〔总第373期〕PP.41-44.
　　3．郭亦玲 沈慧君,世界著名实验室系列介绍之二——卡文迪什实验室,《物理学史》清华大学出版社 2002.
　　4．Rosalind Elsie Franklin－Pioneer Molecular Biologist,http://www.sdsc.edu/ScienceWomen/franklin.html,2013－09－20.
　　5．Wilkins,Maurice,The Third Man of the Double Helix:The Autobiography of Maurice Wilkins. Oxford University Press,Oxford,2003.
　　6．“Lawrence Bragg－Biographical”.Nobelprize.org.Nobel Media AB 2013.Web.23 Sep 2013.
　　7．Watson,James D.(1980) [orig.1968]. The Double Helix: A personal account of the discovery of the structure of DNA(critical edition ed.).Norton.ISBN 0-393-01245-X.
　　8．[奥]埃尔温·薛定谔,《生命是什么》［M］湖南科学技术出版社,2005年 ISBN：9787535737229.
　　9．周光召,DNA双螺旋结构的发现 2003年09月30日 北京.