杨雄里 

　　 杨雄里，中国科学院院士，发展中国家科学院院士。神经生物学家。1982年在日本获学术博士学位。复旦大学教授，“辞海”副总主编，“Progress in Neurobiology“编委。曾任中国科学院上海生理研究所所长，中国生理学会理事长，《生理学报》主编，《中国神经科学杂志》主编，973项目《脑功能和脑重大疾病的基础研究》首席科学家，神经生物学研究所所长，脑科学研究院院长。在视网膜中信号传递处理及其机制研究方面取得了若干重要成果，已发表学术论文250余篇，专著、译著多册，曾获中科院自然科学一等奖、教育部自然科学一等奖、上海市自然科学一等奖，何梁何利科技进步奖，上海市科技精英（1991）。    
　　 我们为何能感知缤纷灿烂的世界？我们为何有喜怒哀乐等各种情绪？我们为何能思维，有意识？所有这一切都是因为我们有一个无与伦比的大脑。认识大脑，了解其工作原理和机制，阐明脑和神经系统疾病发病机制，并研发相应的治疗对策，构成了自然科学的一门发展极其迅速的分支——神经科学（脑科学）的基本内涵。
　　 脑是一个极复杂的系统，它由上千亿（1011 ）个神经细胞（神经元）组成，而这些细胞又通过百万亿（1014 ）个特殊的连接点（突触）成群地聚集在一起，形成众多的神经环路（或网络），这是脑实施各项功能的基本单元，行使着感知、运动控制、学习记忆、情绪等各种功能。在这些神经环路之间又有千丝万缕的联系，由此产生认知、思维、推理、归纳等各种更复杂的功能。进而，这些环路的特性、彼此间的联系，随着神经系统的发育不断发生变化；甚至在神经系统发育成熟后，其特性还可进一步为内外环境的各种因素所修饰、调制（脑的可塑性）。与这样一个庞大无比、极其复杂、又不断变化的系统打交道的艰巨性可想而知！因此，在科学界，探索脑的奥秘通常被认为是人类认识自然的“最后的疆域（last frontier）”。现代脑科学的奠基人之一，西班牙科学家卡赫（Cajal）曾说：“只要大脑的奥秘尚未大白于天下，宇宙将仍是一个谜”。这实际上是希腊Delphi岛上阿波罗神庙入口处的铭文：“认识自身”（Know Thyself）的思想的延伸。

一、脑科学的发展态势和重大机遇

　　 近几十年来，把对脑和神经系统研究深入到细胞、分子水平，可以说是脑科学发展的主要趋势。对神经系统的研究曾在相当长的时间内局限于整体、系统和神经环路的层次，这既由于技术上的制约，也拘囿于认识上的不足。20世纪60年代以后，细胞、分子生物学异军突起，迅速渗入到脑和神经系统的研究，取得了许多重大的研究成果，深刻地改变了我们对脑的活动及工作原理的认识（图1）。对与神经信号的发生和传递有紧密关联的基本单元——离子通道的结构、功能及运转方式已有相当深入的了解；对神经信号传递的关键部位——突触（synapse），在细胞、分子水平上所发生的事件和过程（如神经递质的合成、维持、释放，以及与相应受体的相互作用等），已形成了一幅概图；对脑的不少重要部位（如视觉皮层、海马、嗅球、视网膜等），其实是功能的神经环路的信号传递、调制及其基础，已有十分清楚的认识；对神经元、神经系统发育的细胞、分子机制的认识已大大拓展；对于脑的高级功能（特别是学习、记忆）在几个层次上的研究，已经把相关的认识提高到了一个崭新的水平。另一方面，对困扰人们已久的若干脑及神经系统疾病的病因和发病机制也已进行了深入的分析，如此等等，不一而足。这些令人瞩目的进展向人们展示了一幅神经活动及其机制的崭新的画面，使脑科学成为自然科学领域中最富有生命力的领域之一。近年来（包括2014年）诺贝尔生理、医学奖频频授予神经科学家反映了科学界的这一共识。
　　 脑科学演进的这种态势，反映了自然科学的一个普遍规律：人们认识自然界，最初总是从表面现象起步，逐渐推进至对其机理的分析。对脑和神经系统在最基本层次——细胞和分子水平上分析其机制，从一个全新的角度，更深刻地解释了神经活动的本质。
　　 对脑活动的细胞、分子机制的研究，在本质上是一种还原论（reductionism）的分析思路，其合理性的基础是：脑活动最终可归结为在细胞和分子水平上发生的事件，这无疑是正确的，这样的研究是必需的。但同时我们需要充分意识到，对于认识脑这样一种高度复杂的系统，囿于纯粹的还原论式的分析必然是跛足的。这是因为，当把复杂的系统“还原”成基本单元的活动后，不可避免会失去很重要的信息，而由基本单元和事件组织成复杂系统时，又必然产生新的特性。因此，试图从细胞分子层次的分析来推演脑的活动机制有其本质上的局限性，必然有许多保留。
　　 与此相映照，近年来应用无创伤脑成像技术【如正电子发射断层扫描术（PET），功能性磁共振成像术（fMRI）等】、多导程脑电图记录术、经颅磁刺激术等，对脑实施功能时不同脑区大群神经元的活动及其动态变化的检测和分析，形成了脑科学的另一个重要发展趋势。这方面的研究回答的是另一类的问题，这类问题的核心是：不同脑区神经元活动如何协同以实现脑的高级复杂功能，而在病理条件下，这些活动又发生了何种变化，导致的脑功能的紊乱。这是对细胞、分子水平方面的研究的重要补充，正逐渐显现其重要性。
　　 以上两方面的研究互相推动、互相促进，刷新了脑科学的面貌，使我们对脑的奥秘的探索向前跨进了一大步。在脑科学取得巨大进展的同时，脑科学家们清醒地意识到，他们正共同面临“明显的鸿沟”。何为“明显的鸿沟”？那就是，现时的研究，要么是在细胞、分子水平上对单个神经细胞或少数细胞组成的神经环路的研究，要么是应用活体成像技术对一大群神经细胞总体活动的分析，而这种分析由于眼下成像技术空间分辨力和时间分辨力的低下，对神经细胞集群中每一个单元的活动几乎一无所知。以数码成像相类比，将焦点集中于少数神经元就像近距离观看高像素的照片，可以看清细节，但失去了对整幅画面的全景观；而PET和fMRI，由于缺乏对细节的描绘，产生的是画面模糊的全景图像（图2）。实际上，脑实施高级功能（如感知、认知、思维）的，是涉及少则数千，多则上百万神经元集群，这些群体中每个细胞产生的活动（锋电位）就像一个个“音符”不断地跳跃，而群体中所有神经元产生的各种跳动的“音符”和谐、有规律地此起彼伏，所形成一首恢宏的交响曲，才是脑实施各种功能的基础。但是对神经元集群中各单元活动的同时监测，至今缺少有效的技术手段。正是这“明显的鸿沟”为脑科学的发展提供了一种重大的机遇，美国的脑计划（BRAIN Initiative）中提出的一个生动的口号：“记录一个神经环路中每一个神经元的每一个锋电位”正是为了弥合此鸿沟。
　　 另一方面，人们越来越清楚地认识到，脑疾病已成为对人类健康影响最严重的疾病之一，而且带来沉重的社会负担【据2011年WHO报告，全球脑疾病的社会负担已占所有疾病总负担的19%，超过了心血管疾病（11%）和癌症（7%）】。应用多学科手段的集成，展开对主要脑疾患（如老年性痴呆、帕金森病、精神分裂症、抑郁症、自闭症、中风等）的病因和发病机制的研究，以及在此基础上研发早期诊断指标和新的治疗对策，已成为迫切的社会需求，也是当今脑科学研究的热点领域。
　　 中枢神经系统损伤后的修复一直是脑科学的大问题，几十年来，科学家们殚精竭虑，步履维艰。在这方面，最近奥地利科学家的一项重大研究成果值得一提：他们应用人类胚胎干细胞或成人皮肤细胞，经过一系列精细的操作，居然在实验室中培养出包含大脑皮层、视网膜、海马区的微型大脑，其发育水平约与9周龄胎儿大脑相当。尽管这种微型大脑，从许多方面来看，离真正的大脑还相距甚远，但为中枢神经系统损伤后的修复投下了一束新的曙光。
　　 值得注意的另一方面是，脑科学与信息科学、计算科学及工程科学之间的联系正变得越来越紧密，彼此间的互动越来越活跃。脑本质上是一个庞大而复杂的信息处理系统。据统计，人脑中每秒完成的动态链接高达千万次量级，可存储的信息量相当于美国国会图书馆藏书总量所包含的信息容量的50倍。脑科学也已经揭示，大脑信息处理与传统计算机有迥然不同的特点：平行信息处理，神经元间信息的交互性传递，信息处理的高度可塑性等。借鉴这些特点，科学家们正在研发新的信息处理系统，实现真正的人工智能。最近瑞士研究人员研发的“神经形态芯片”，直接在微芯片上模拟神经元和突触的生物学属性，能实时处理输入信息并作出回音。这些芯片具有短时记忆和决策分析机制，能够实时执行复杂的感觉运动任务，令人印象深刻。这意味着，脑科学与相关科学的结合有可能会孕育新的产业革命。
　　 一方面是迅猛的发展态势，另一方面又面临强烈的社会需求，目前，脑科学正处于其发展的又一个关键时期，于是，各国旨在推进脑科学发展的各种计划应运而生，我国的脑计划也正在紧锣密鼓筹备之中。

二、对脑科学前景的思考

　　 在现有的基础上，对于脑科学的发展前景，我们可以期待什么呢？
1、对脑活动基本过程、工作原理的研究
　　 我们可以期待，对脑的工作原理将会有更深入的认识。科学家们为了填补上述“明显的鸿沟”，在工程技术的有力支持下，将开发新技术来标记大范围神经环路的各个神经元，并应用具有高时间、空间分辨力的新型成像技术，对大群神经元各单元活动进行同步检测，这些技术必然与电子探针、纳米技术的发展密切相结合。对大范围神经元集群功能状态及动态变化的研究，还将与对动物行为的分析相关起来，并更进一步逐渐从对动物模型的研究推进到对人的研究，从而在探索脑的奥秘的征程中跨越沟壑，走得更远。
　　 在这方面的研究中，将形成海量的大数据集。纵然我们并无必要（实际上也不可能）“记录神经环路中每一个神经元的每一个锋电位”，但众多神经元活动同时检测所获得的必然是大数据集，对大数据集的分析既要计算机科学的辅助，又需要发展新的数学工具，才有可能实现对由各种神经元活动组织成神经元集群的功能特性的精确描述，并进一步加以人工模拟。
　　 在细胞、分子水平上对神经元活动基本过程的研究是探索脑的奥秘征程中永恒的主题。随着更多的新离子通道（或亚型）的发现及其氨基酸序列的确定，有可能形成更准确的通道分类模式，揭示不同通道的家族关系。对各类神经递质的存储、释放、调制一系列精细过程将得以清楚的阐明。对在突触部位神经递质的与相应受体结合后的信号转导及其功能作用，将会有更深入的了解。在神经系统发育方面，对神经元如何整合各种分子信号形成突触以及组织成特定的神经环路的研究，将取得重大进展。这些研究将为人们了解在发育过程中遗传突变如何引起神经系统的缺损提供启示。科学家们也正在发展新的技术和方法，在分子水平上去探索高等动物复杂神经系统的发生和发育规律。
2、对脑疾病发病机制及诊治对策的研究
　　 我们可以期待，科学家们将应用新的脑影像技术，光遗传技术、脑电技术和细胞、分子生物学技术，更清楚地阐述各种脑疾患的发病机制。保障民众健康的重大社会需求必将使这方面的研究成为重点。从整个医学情况来看，单纯依靠偶然的发现为契机推进医疗实践，虽然不能说完全不可能，但就整体而言，这样的时代已经过去。从近年的情况来看，在疾病防治对策上的任何重大进展，几乎都可以归因于基础研究的成果，在神经系统疾病方面也不例外。因此，这方面的研究将与以上神经活动基本过程的研究紧密地交织在一起。以神经干细胞用于中枢神经系统损伤后修复为例，这就涉及到干细胞向特定神经细胞的分化、移植后存活、分化细胞与宿主细胞形成特有的连接，以及整合至原有的神经环路等神经生物学的基本问题。
3、脑科学与相关学科的交叉研究
　　 我们可以期待，借鉴脑的处理信息特点，将研发出模拟人脑的某些特点的类脑信息处理系统。脑在相当大程度上是信息平行处理系统，其信号同时在几百万条通路中进行处理，这对于生物的生态和环境的适应显示其重要的优点：它比传统的串行计算系统有极大的速度优势，而且有较高的容错性，功能持久性强。同时，平行系统以分布的形式存储信息，各部分的检索、存取都可在极短的时间内完成，这对于生物通常面临的计算（如认知和识别，适应不断变化的复杂的自然和社会环境）十分有效。这种特点将对新型的计算系统的设计提供重要启示。另一方面，工程技术的发展将有效地促进脑科学的研究，除了上述对神经元集群各单元活动的同时检测外，工程技术的突破，将为使用人工假体促进受损的视觉、听觉的恢复、用意念控制机器人的活动等提供巨大的驱动力。
4、对脑高级复杂功能的研究
　　 在不太近的将来，我们也许还可以期待，在对脑的高级、复杂功能（如语言、智力、思维、意识等）的认识上会有若干突破性进展。应用无创伤脑成像技术对脑实施高级功能时脑各分区的活动进行的分析取得了许多有用的信息，但下一步该怎么办，这是困扰着研究者们的重大问题。人们开始意识到，这方面的研究有其特殊的困难性，其中之一是，在同样的外在的条件下，脑的高级活动存在不可预测的易变性。以人们熟知的做梦为例，科学家们已经知道，以脑电图中快速眼动（REM）波出现为标志的睡眠表示了梦境的出现，但除了睡眠者的梦呓和觉醒后的主诉外，我们迄今并无客观的方法来探知梦境的内容；而即使在严格控制的环境条件下梦境也会具有明显的不可重复性。这意味着，这些高级复杂功能（即精神活动）固然有其物质基础（大脑神经细胞的活动），但当物质运动一旦升华成精神活动，就会凸显不同于物质世界的一些特殊规律（图3），这就决定了对其本质的了解，需要某些与探索物质世界迥然不同的手段和方法。这对科学家的思维是重大的挑战，也意味着探索其奥秘是一个漫长的过程。

三、关于脑总体理论框架的思考

　　 脑科学进展神速，面貌日新月异，人们开始提出有关脑的工作原理在细胞层次或环路层次上的各种理论。那么是否有可能去构筑脑的总体理论呢?据我的理解，脑的总体理论必须是整合性的。所谓整合性，至少有两层含义，其一层意义是，它必须在所有层次上（从认知的层次，直至细胞、分子层次)对脑功能给出完备的描述；另一层意义是，需要清楚地陈述脑是如何整合各种信息实现主观有意识的经验（即精神）。如果说，在第一层意义上，我们还多少可以作出某种程度上理论性的描述外，在第二层意义上，我们目前还停留在基于若干实验证据上进行演绎和推测的阶段。显然，构建脑总体理论的时机还远未成熟。那么，我们是否有可能确定脑总体理论框架的若干基本原则呢？
1、脑总体理论需要遵循的若干基本原则
　　 在作者看来，首要的原则是，必须认识到脑的工作环境并非一团乱麻，而是由各种具有不同物理性状的物体组成。当辨识、认知物体时，脑从不同侧面获取信息，提取其恒常不变的特性。这种特性反映物质世界的基本不变量。同时还需要充分考虑到脑对信息提取过程的调制和修饰。已有大量的证据表明，感知乃至认知，是物质世界与大脑活动的相互作用的结果。
　　 其次，必须考虑到脑是长期进化的结果，在进化的过程中，脑不断地被塑造，被修饰，其工作方式拥有若干特殊的优点或生物学涵义，正如F.Crick曾指出的，从广泛的意义上说，对于神经科学家来说，一条有用的工作守则是：进化要比他们自己高明得多。
　　 充分考虑脑的构筑在形态学、生物化学和遗传性上的各种限制是必须遵循的第三条原则。在遗传上，在高等动物，基因只能在有限程度上决定神经元间的精细连接，环境因素的影响有时可能是关键性的。在发育上，神经元间特有的连接的建立不是任意的，所使用的递质种类也有限定。在生物化学上，合成蛋白质主要在神经元胞体，需要转运至轴突的末端，这就限制了神经递质在神经终末的合成、释放速率。在生理上，神经信号沿轴突传递的速度相当有限（最快不过每秒百多米）。
　　 还有一条不容忽视的原则是，由于脑的工作方式的多层次性，一种较完善的理论框架，既要注意到在某个层次上的适应性，也必须考虑到不同层次间的相容和相互作用，即必须把还原论的分析和整合性的归纳、综合有机地结合起来。
　　 还可以列举出其他各种原则。在作者来看，这些原则是建立脑的总体理论框架时必须注意的理论上的限定。脱离或违背这些基本原则，很难想象会有正确的理论性描述。
2、在研究脑的工作原理时需要避免的歧见
　　 在脑的高级功能，特别是感知觉的研究时，时常会陷入“小矮人”或“小绿人”的歧见之中。例如，当我们说，在某种刺激条件下脑的某些细胞产生了反应，从而引起感知；当我们说，低层次的神经元把处理后的信号汇聚到某一个主区，由后者进行综合，我们潜意识的考虑是，在脑中某处有一个“小矮人”在检视脑的各区的活动，并作出报告。从哲学上来看，这样的解答是回避问题本身，因为要是果真如此的话，那么由谁或由什么来对“小矮人”的报告作出反应呢？这会需要一个更高层次的“小矮人”。当然，大多数脑科学家并不相信脑中有这样的“小矮人”存在，但是，经验告诉我们，人们通常容易意识到这种歧见，而避免陷入这种歧见，则要困难得多。这部分是因为在我们的头脑中存在着一种与“小矮人”相关的幻觉：自我。这种幻觉之所以那么有力、那么顽固，也许有某种合理的原因，它可能反映了脑总体活动的某些方面，但是在目前我们对此仍茫然无知。
　　 此外，我们常常会倾向于把单个神经元想象得比它实际所做的更多，或者更“聪明”。这是我们在构建总体理论框架中需要避免的另一个歧见。当一个神经元把由脉冲频率编码的信号传送给另一个神经元时，这种信号传递是何种涵义？例如，在视觉通路中，某个神经元在黄光照射时脉冲频率最高，并不能认为其信号就是告诉我们光的颜色是黄色的，因为各种光感受器均有很宽的光谱响应特性，要是改用其他颜色光刺激，只要适当改变其他刺激参数（如光强、刺激轮廓大小、形状等）就有可能使该感受器达到同样的放电频率，即符合单变量原理（principle of univariance）。这也就是说，单个神经元必定不那么“聪明”——它们所传递的信息通常是不清晰的，含混的。

未结束语 

　　 探索脑的奥秘的征程所沿着的是一条探寻绝对真理的长河，我们不断揭示着相对真理，但永远不可能穷尽脑的奥秘这一绝对真理。神经科学家们应该做的，并且能够做到的，是以其富有创新性的睿智和坚韧不拔的努力去逐渐逼近这个远大的目标。“路漫漫其修远兮”，在探索脑的奥秘的道路上，科学家们将不懈地“上下求索”。

　　 * 本文是在广义上使用“脑”这一词汇，对“脑”和“神经系统”不作严格的区分。