本刊记者  闫冬雪

　　 雷锦誌，清华大学周培源应用数学研究中心副研究员，博士生导师。2001年在北京航空航天大学获得一般力学与力学基础博士学位，2001-2003年在清华大学数学科学系做博士后，2003年博士后出站后进入清华大学周培源应用数学研究中心。
　　 与美国、加拿大和新加坡等海外高校的学者保持密切的国际交流合作。多次访问美国加州大学尔湾分校、加拿大麦吉尔大学和新加坡南洋理工大学。访问期间分别与Frederic Wan, Qing Nie, Michael Mackey, Leon Glass, Kerson Huang等教授从事应用数学、非线性动力学与生理学、生物物理学等领域的研究工作。从1995年至今共发表国内外论文70余篇，其中SCI论文40多篇，被SCI引用300余次，出版专著1本。
　　 爱因斯坦说：“科学是从杂乱的多样性的世界中找出万有的定律”。雷锦誌也说：“复杂多变的生命现象背后也许存在简单的规律”。对自然规律的研究离不开量化的研究手段，对复杂生物系统亦然。伴随着生命科学“后基因组”时代的到来，一门发展中的综合学科——系统生物学应运而生。
　　 作为一门综合了生物、数学、物理、信息与计算等学科在内的综合性学科，系统生物学主要研究组成生命系统各组分之间相互关联的逻辑关系，通过对复杂生命系统的数学建模和计算模拟探讨生物现象背后的规律。清华大学周培源应用数学研究中心副研究员、博士生导师雷锦誌12年前从清华大学数学科学系博士后出站以后踏入这一陌生而又充满挑战的领域，打开了科研生涯新的篇章。

从数学到生物

　　 “二十世纪的应用数学研究物理，二十一世纪的应用数学应该研究生物。”雷锦誌清晰地记得林家翘先生的话语。2002年，清华大学周培源应用数学研究中心（以下简称“中心”）成立，林先生是中心的名誉主任。2003年，雷锦誌通过面试，正式成为中心的一员。雷锦誌回忆说：“我从小就喜欢数学。最初选择北京航空航天大学应用数学专业是因为我曾在一本科普杂志上看到一篇关于数学是怎么应用到飞机设计上的文章，我觉得这才是数学真正有用的地方。上大学时通过《自然科学中确定性问题的应用数学》这本书第一次知道林先生和他的工作。后来在一次学术报告会上受到林先生的影响，我开始对生物感兴趣。我的科研分为两个阶段，进入中心以前是数学，进入中心后是生物。”
　　 生命系统包括从分子、细胞、组织到个体等不同空间尺度众多组分的相互作用，体现了静态组学信息的随机突变、随机涨落、内在生长发育、环境干扰和动态响应等不同时间尺度的复杂动力学行为。这些不同的组分、信息、内在规律与动态响应等相互交织，呈现出我们所看到的奇妙的生物现象。面对如此复杂的系统，仅仅依靠观察和实验难以应付。因此，必须依靠定量数学模型和大规模计算模拟，从海量信息中探索最有用的数据和背后的逻辑关系。而这些，都需要以数学物理为工具，曾经的数学基础为雷锦誌更好地研究生物打下了扎实的基础。
　　 “以前的生物学研究更多是依赖描述性的语言，而现在随着新技术的应用和实验手段的改进，对实验结果的定量研究变得越来越重要。对这些实验数据进行解读和探索数据背后的内在规律成为生命科学研究中迫切需要解决的问题。从实验中总结规律并且建立数学模型探索背后的分子机制，是回答这些科学问题的有效方法。例如我们可以将细胞中分子相互作用关系建立定量模型，定量解释数据，将表面上没有关联的数据统一解释。系统生物学作为一门新兴学科，应当融合生物学的细节、物理学的统一、和数学的逻辑。”雷锦誌耐心地向记者解释数学与生物之间的联系和他对系统生物学的理解。
　　 随着对系统生物学领域研究的逐渐深入，雷锦誌先后主持了两项自然科学基金。在主持项目的同时，雷锦誌对中国的科研状况颇有感慨：“系统生物学作为一门交叉学科在申请国内科研项目时存在一定的难度。虽然随着国家对系统生物学成果的逐渐认可，这种状况有所改善，但在资助与制度推动方面与国际状况相比仍然滞后。”但雷锦誌也表示，从整体看，系统生物学方面的老师和教材越来越多，其发展前景将会越来越好。
　　 作为一名科研工作者，雷锦誌身体力行，将科研落到了实处。他曾应用莫泽尔扭转定理给出了一维拉格朗日系统在周期激励下周期解的稳定性判据；建立了二阶多项式系统的微分伽罗华理论和可积性判据；对线性时滞随机微分方程解的H无穷性质进行开创性的研究并且给出了特征函数的明确定义。与黄克孙教授合作建立了模拟蛋白质折叠的自避回归游走模型和并提出了被国际学者命名为Huang-Lei公式的具有普适意义的描述蛋白质结构弹性能量的唯象公式；对形态生成素浓度梯度的鲁棒性问题做了系统研究并从数学上阐明了在果蝇翅膀发育中非受体蛋白对调控鲁棒性的重要；建立了细胞凋亡相关的调控蛋白PDCD5的分子相互作用网络的数学模型；对表观遗传与基因表达调控在成体干细胞的增殖与分化中的相互作用提出了基于细胞各向异性的群体动力学模型和对细胞增殖调控的随机动态规划模型。
　　 获得如此多的科研成就，雷锦誌的秘诀是“严谨性”，“这点是受了林先生的影响。为了向我解释科学的含义，林先生特意让我从字典找出science这个词，然后逐一细读其解释，还给我解释‘科学’与‘技术’的区别。生命是精细的，任何细节都要进行严谨的证明，做学问切忌‘拿来主义’。”林先生的科学理念影响了雷锦誌的一生。

造血系统的非线性动力学

　　 人体的节律系统受复杂的调控机制所控制，经常表现出错综复杂的关系和丰富的非线性动力学行为。要认识这些生理节律的产生和调控机制，就要找到把生理学和动力学模型结合在一起的方法，非线性动力学正当此任。
　　 造血系统调控机制是人体节律系统的一个典型例子，造血系统的失调会引起血液细胞的数量异常并导致严重的动态血液病，这些疾病从动力学上表现出包括各种分岔、周期或拟周期振荡、混沌等丰富多样的动力学特性。应用非线性动力学方法对这些异常动力学行为及动态血液病控制策略进行研究具有重要的理论和应用双重意义。
　　 尽管血液病是人们早就关注的重大健康问题，但是国际学者对造血系统动力学的建模和定量研究只有不到40年的历史。由于造血系统的复杂性，其模型的建立和动力学的研究需要一个逐渐完善的过程，并且需要理论研究与实验相结合。目前己经有很多相关的研究工作，但是这些结果还比较零散，很多非线性动力学方面的基本问题还没有很好的结果，对不同控制策略下的造血系统动力学响应的理解还存在很多问题有待研究。
　　 正是在意识到造血系统方面研究不足的情况下，雷锦誌及其科研团队通过国家自然科学基金资助，逐步展开造血系统动力学分析与控制策略研究。针对该研究，他应用非线性动力学的理论和方法，研究描述造血系统调控机制的高维时滞非线性动力系统的复杂动力学行为，并结合动态血液病的临床治疗研究对非线性行为的控制策略。其中，研究内容包括对造血系统动力学振荡模式和参数依赖关系、造血系统动力学振荡模式与参数激励机制依赖关系、造血系统模型参数识别问题、振荡模式与参数依赖关系、造血系统动力学控制策略等。
　　 随着该项目研究的逐渐深入，非线性动力学的推广、扩充和深入发展得到了进一步的推动，这将帮助人们更加系统地了解造血系统的复杂行为和在不同的参数激励下系统动力学行为的响应，为了解特定动态血液病的病理和设计合理可行的控制治疗方案建立理论基础，同时增进了解人体生命系统调控机制的动力学和控制策略，拓展仿生学在力学与控制中的应用。

“用数学处理癌症问题”

　　 雷锦誌说：“早在2004年，Robert Weinberg就提出了‘用数学处理癌症问题’。”
　　 癌症是对人类健康的重大威胁。肿瘤的发生、转移、抗免疫、治疗等涉及错综复杂的分子行为、基因突变和免疫响应等动力学行为，并且这些行为相互交织、相互影响。人们虽然可以对其中的某些生物化学反应有详细的认识，但是对于整个过程的了解还远远超出目前的能力。Robert Weinberg提出是否可以通过用于描述这些过程的数学模型以对癌症动力学进行研究。他提出“数学公式是否可以更好地告诉我们复杂生物系统的行为？”
　　 “用数学处理癌症是巨大的挑战也充满机会，除了从分子到组织行为等各个层次建立相应的数学模型，还需要对不同尺度模型的整合。”雷锦誌向记者介绍他对这个问题的看法。
　　 尽管过去几十年对复杂生物系统的定量建模与模型整合的研究已经取得了很大的进展，但人们在建立可计算模型研究生物系统的过程中还面临许多具有挑战性的问题。这些问题包括对生命系统本身调控机制的认识、复杂系统可计算建模的建立、复杂模型的高效计算方法等。
　　 在认识到这一难题的情况下，雷锦誌及其科研团队迎难而上，以造血干细胞的增殖与分化和急慢性髓性白血病(AML/CML)的产生与发展为例，在雷锦誌提出的关于成体干细胞再生调控策略建模的理论框架的基础上，发展基于组织生理功能的逆向建模方法，建立用于模拟干细胞增殖与分化调控及其基因调控网络的可计算模型。
　　 雷锦誌带领团队首先建立并研究造血干细胞增殖与分化调控的随机动态规划模型。针对干细胞再生的调控策略及其生理功能的稳态行为，他建立起了基于随机动态规划的理论模型，并且将该理论模型应用于研究造血干细胞的增殖与分化。
　　 在此基础上，雷锦誌组织大家开展基于细胞响应的基因调控网络的逆向建模。根据干细胞再生的随机动态规划模型可以得到为了满足生理功能最优所需的细胞间调控关系和细胞分裂率、死亡率、分化率对表观遗传态的依赖关系，然而这些关系如何通过细胞内信号转导通路实现的？为了回答这个问题，项目将研究建立细胞内部基因调控网络与细胞间相互作用关系之间的关联；根据由随机动态规划模型所得到的细胞间调控关系的定量表示并结合已有的调控关系通过逆向工程方法建立细胞内基因调控网络；建立表观遗传调控关系与基因调控网络相互作用的量化模型。
　　 白血病的产生和发展是一个动态过程，通常伴随多种不同致癌基因和抑癌基因之间的协同作用。为此，研究团队对髓性白血病产生和发展过程进行动力学模拟。根据造血干细胞再生的随机动态规划模型和相关基因的调控网络模型，雷锦誌希望建立计算模型模拟急慢性髓性白血病的产生和发展过程的动力学。
　　 针对建立的理论模型和多细胞体系的特点，他组织开发了基于GPU超算计算机的软件开发平台，并且应用该开发平台，研究造血干细胞系统的增殖与分化的长时间动力学行为。
　　 项目的顺利进行，不仅为复杂生物系统的可计算建模开创了新的建模思路，而且在生命科学领域通过对干细胞系统再生过程的研究，探索了复杂多样的生物现象背后的一般性调控策略。这是对造血干细胞组织的研究同时也是对造血系统和血液病研究的重要部分，为人们了解造血干细胞增殖与分化异常引起的动态血液病的产生和发展提供理论指导；对表观遗传调控在髓性白血病的产生和发展过程中作用的研究也为将来在临床上确定白血病治疗的表观遗传药物靶标建立理论基础。
　　 带领团队跋涉在科研道路上，雷锦誌的另外一个身份是博士生导师。他十分关心学生综合能力的培养，他认为，学科之间的密切合作是做好计算生物学的基础。“综合型人才的缺乏，难以找到好的合作伙伴也是系统生物学发展的一个瓶颈。”雷锦誌感慨道。说起综合型人才的培养，雷锦誌提到与自己合作的物理学家黄克孙教授，“除了物理，黄教授在文学、地理、历史方面的修养都非常好，他又是诗人、小提琴家。在与黄教授合作期间，我学习到了如何用物理学家的眼光看问题，如何写好论文，做好学术报告等”。黄克孙教授曾说：“自然是不区分物理、数学、化学还是生物的，我们在研究自然的时候为什么要区分呢？”这句话深深影响雷锦誌，也是他培养学生的宗旨。