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郑直:检验生命之光

来源:  发布时间:2016-06-06

  
本刊记者 张林仿

  
  
  医学检验在临床医学中有着不可替代的作用。近年来,随着科学和医疗卫生事业的发展,人们对疾病的认识越来越深入。由于疾病的发生发展与细胞和分子水平有关,医学检验也越来越复杂。
  为了更准确诊断疾病,为临床治疗提供科学依据,检验方法的研究者们在实践过程中不断探索出更准确、更经济实用的检验方法,从而更有效地协助临床诊断和鉴别诊断。中国医学科学院基础医学研究所教授、仪器中心主任郑直在检验技术领域不断锐意进取,为人类的健康事业躬身奋斗。
  
从“美国时光”到“国家使命”
  
  1988年,北京大学化学系毕业的郑直来到美国康奈尔大学化学系继续深造。随着学习的不断深入,他开始对神经生物学感兴趣。“到美国开始学习的时候,学科之间的交叉内容越来越多,慢慢发现自己的兴趣点开始从化学转到生物学方面。”在上世纪90年代初,分子生物学迅速发展,神经分子生物学的相关内容更是一日千里。年轻的郑直在接触相关领域后非常兴奋,拿到化学专业硕士之后就决定转系,从头开始学习分子生物学内容。
  1997年,他获得神经生物学博士学位,之后进入到斯坦福大学医学院血液科继续深造,获得斯坦福医学院“院长奖学金”以及美国NIH博士后奖学金,从事白血病研究。“当时斯坦福医学院一个教授刚发明了微阵列生物芯片技术,同时在斯坦福旁边一个刚刚建立的叫‘昂飞’的公司,发明了另一种生物芯片技术。正好两家都和我在的实验室合作,我就利用这两种当时世界最先进的生物技术来研究血液病,这让我对核酸检测技术产生很大兴趣,也为我将来的工作打下了一个良好的基础。” 2000年博士后完成之后,郑直进入硅谷地区的生物技术公司进一步做芯片相关研究,并在随后7年里一直在生物科技界做新技术研发。
  凭借自己的天赋和汗水,郑直在美国发展得如鱼得水。他在一家公司做到项目主管,完成了新产品的研发,带领公司做了相关领域的技术革新和创新,申请了发明专利,并且在临床诊断界的权威杂志上发表了文章,引起了业界的广泛关注。“这一时期我取得的一个最大的研究成果就是直接测试血液中的基因表达,这在当时没有人能做到。基因检测是诊断里面最灵敏的方法,要从血液里测基因表达就需要先提取核酸,这非常繁琐,极大地限制了核酸检测的应用。我把当时已有的一种方法做了改进,使其能在血液这种最复杂的样品里直接检测核酸,无需提取核酸。”在他的领导下成果很快产业化,为公司带来了很高的效益,更为临床检验领域带来了很大的发展。这也为郑直带来了许多荣誉,尤其是行业著名学会美国临床化学学会当地分会的“临床化学科技杰出贡献奖”,更是表明了这项研究的重大意义。
  事业上,成就和荣誉并没有让郑直停下前进的脚步,他想让自己的科研成果在临床上取得进一步的研究和发挥,想进一步探索临床检验领域的奥秘。但,这和公司的科研工作内容相悖。“在企业中进行科研工作就要把利润放在第一位,不能随心所欲地进行研究工作,很大程度上限制了我当初的科研工作。我想要把我这项技术继续深入研究下去,在临床检验领域做出一定成绩。”再加上他也一直想要回国,于是立即着手准备,归国进入中国医学科学院基础医学研究所。
  郑直考虑归国的时候,正好赶上国家开始支援科研院所全面升级软硬件设施的时候。中国医学科学院基础所从2006年开始获得拨款购买各种新型仪器,急需一个专业人才进行管理。郑直在生物公司工作多年,有丰富的生物科研工作经验和大型仪器的管理、操作经验,2007年秋进入中国医学科学院基础所的仪器中心担任主任一职,开始扩充人员,购买仪器,完善中心机制等。“回国后的前三年,基本上做的就是这些事,把新的仪器中心建立起来。科研工作方面,也慢慢开始找方向。”
  说起来不过寥寥几百字就道尽了归国后近10年的工作历程,但是每一步的经历都浸透着郑直的汗水。从“新型核酸检测系统用于高通量快速诊断多种呼吸道病原微生物的研究”到“疾病标记物检测新方法研究”,从“乙肝疫苗质控及评价/微量细胞免疫检测方法”到“重要寄生虫病检测技术研究”,郑直不仅仅是沿着自己对分子生物学的兴趣在走,更是想要在临床检验领域百尺竿头,推动领域发展,造福社会。“这是我们科研人员的责任,更是使命。”郑直认真地说。
  
临床检验的步步进取
  
  归国后的郑直发现,我国在至关重要的分子诊断领域基本没有自己的技术,全面照搬国外技术和设备,严重受制于人,于是他把工作重心放在将先进生物技术应用于医学临床和诊断,特别是临床分子诊断新技术的研究上。而他整个工作则是从传染病的大规模筛查技术开始的。
  2010年,我国已提出在2020年根除疟疾的目标。但随着疟原虫感染率的逐渐下降,越来越多的感染者呈现无症状的状态,无法被现有筛查技术检出。因此,通过大规模主动筛查及时发现这些潜在新感染源的患者成为主动出手、根除疟疾行动成功的关键。
  由郑直研发的CLIP-PCR方法是世界首创高通量PCR检测RNA的技术,用于疟疾诊断,能高效准确地诊断出全部患者包括无症状感染者。该方法无需提取核酸或逆转录,一个技术员仅需要4~6小时即可完成上千例滤纸干血片样品从血样到信号的全部工作。在3358例临床样品的主动筛查中,该方法仅需要不到500个检测反应。这大大解决了疟疾大规模筛查中所面临的人力和资金短缺问题,已经用于我国云南省消除疟疾实践工作中。相关工作成果分别在美国临床化学学会(AACC)的2011、2015年会上报告并均获当年“国家临床生化学院(NACB)杰出摘要奖”及2015年的“国际旅行奖”,相关论文在2015年作为封面文章发表在医学检验方面顶级杂志Clinical Chemistry上。AACC专为此文发布新闻稿,评价郑直的这项研发“可以导致全球根除疟疾”。
  在此技术基础上,郑直和他的研发小组又开发了一种高通量检测SNP/突变的技术“MELPA”。这项技术不用提取DNA,直接从一滴血或干血片中多重检测基因分型并成功用来筛查近500名疟疾患者的G6PD基因的23个SNP位点。这些位点的某些分型可导致患者服用特效抗疟药primaquine后产生危及生命的溶血现象,所以该技术对指导我国实施疟疾合理用药策略有重要意义。郑直在归国后的科研工作中继续高歌猛击,为我国的临床检验事业的发展提供助力。
  归国后的郑直,把肿瘤分子诊断作为另一个科研突破点。肺癌靶向治疗需要检测和监测EGFR基因突变情况。目前检测样品多为术中切除的肿瘤等活检样品,临床上较难获得,尤其对晚期无法手术患者。研究“液体活检”技术是当前转化医学热点。郑直与协和医院呼吸科合作从事这一研究,利用磁珠法负向选择分离外周血液中的肺癌游离肿瘤细胞,激光显微切割获得单个肿瘤细胞,单细胞基因组扩增及PCR测序检测EGFR的常见突变,取得突出成效。
  利用特定DNA甲基化作为生物标记物进行宫颈癌的早期筛查,是宫颈癌研究领域的前沿热点之一。但是目前用标准的MSP技术获得的结果经常难以被重复,不同实验室针对同一基因甲基化的检测结果往往不同。郑直采用一种基于质谱的高通量新型检测方法,通过同时对5个基因的CpG岛内多个位点的甲基化定量检测,发现宫颈癌早期发展期间同一个CpG岛内各位点甲基化程度并不一致,只有少数位点可作为标记物。这揭示了之前甲基化标记物研究结果难以重复的一个原因,并找到一个崭新的由5个位点组成的检测指标,可作为潜在的宫颈癌早期诊断标记物。一家著名的美国生物科技公司对这一成果很感兴趣,已决定和郑直合作开展后期的开发工作。
  在郑直的指导下,他的科研团队在其他方面也取得了不俗的成绩,在纸芯片技术用于临床诊断的研究中处于世界领先水平。团队研制了基于纸芯片的多重快速ELISA检测技术并将其用于丙型肝炎的检测,成果发表在Analytical Chemistry杂志并成为美国化学会的新闻发布内容。团队还针对目前对囊性纤维化疾病(Cystic Fibrosis)缺乏简单方便的诊断方法的临床需求,开发了类似创可贴的一种完全基于纸芯片的便携式检测纸贴,并在2013年AACC年会上作大会报告。该项工作获得NACB最佳摘要奖和国际旅行奖。
  医学并非易事,科研也不是一日之功。郑直和他的团队不断探索,在临床检验领域的发展道路上不断攀登,为社会发展做出卓越的贡献。
  

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2024年5月

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