——记北大特聘研究员毛有东

本刊记者  杜月娇

　　“先做人，后做事，对祖国一腔热诚，对理想坚定不移，对工作严谨要求，对生活淡泊名利。”说出这番话的并不是某位老一辈科学家，而是北京大学物理学院毛有东。作为新一代科学家，他既有着“严、慎、细、实”的科研态度，又传承了深厚源长的北大精神以及我国科学家浓郁沉淀的家国情怀。

十余年来，毛有东的足迹从国内走到国外，又从国外返回祖国。辗转中，始终不变的是他学成报国的初心与追寻科学真理的志趣。

饱含热情，执着梦想

　　“我从小就喜欢科学，所以我选择了物理专业。”当被问到为何选择物理为专业的时候，毛有东笃定地说。出生在湖北荆州的他，从小就品学兼优。高中毕业后，毛有东被免试保送武汉大学物理学基地班（试验班），之后到北京大学凝聚态物理专业继续深造，并取得了博士学位。

　　随后，毛有东在国家纳米科学中心就职，短时间内就发表了非常有影响力的文章；凭借过硬的专业知识，2003年他创建了自己的软件公司，从零开始，在没有任何投资的情况下，短短3年时间就营利几百万元。然而，钟情科学研究，一心想为科学事业贡献力量的他，看到了冷冻电镜的发展前景和研究价值，以及冷冻电镜对人类发展的影响，两年后毅然离开了公司，开启了漫漫科研征途。

　　其实早在出国之前，毛有东在国内的科研已经卓有成就。

　　通过实验与非平衡统计物理理论计算相结合，毛有东首次研究了DNA分子软通道内纳米流体—通道相互作用的动力学行为。从朗之万方程和福克—普兰克方程（Fokker-Plank equation）等非平衡统计物理学原理出发，以描述纳米软通道和输运粒子相互作用为切入点，构造了一套理论模型，提出并解决了DNA纳米软通道和输运粒子耦合动力学行为。重点分析了DNA分子软通道的门禁开关行为的温度可控性或可编程性。所建立的开关理论模型计算，在无自由参数的情况下定量地解释了一系列实验测量。相关的结果发表在《自然—纳米技术》（第一作者）上。

　　此外，毛有东还发展了活体实时原子力显微成像技术，用于对活大老鼠主动脉的内壁细胞蛋白纤维网络结构的成像及其实时纳米机械性质的药物响应测量；综合多种生物物理和生物化学分析技术，系统研究了DNA分子灯塔、DNA分子马达二维阵列的界面开关行为及其潜在的基因检测的技术应用。

　　2005年，毛有东心怀梦想来到美国，就职于哈佛大学Dana-Farber癌症研究所，成为一名物理科学家。在哈佛期间，他建立了一套完整的膜蛋白质粒表达、纯化、高分辨电子成像和并行数据处理的系统。对于膜蛋白在人类细胞中的表达和优质纯化、单分子膜蛋白电子显微成像、高分辨三维结构重建等方法均有所发展，并处于国际领先的地位。在哈佛的合作导师和同事对他的工作和研究能力给出了高度的评价和认可，并认为他的研究成果对于当代生物物理和分子医学具有广泛的推动作用，有可能触动新一轮的分子医学革命。

　　在哈佛担任PrincipalInvestigator期间，毛有东展现出卓越的科研组织领导能力。他独立获取了大笔的科研经费支持，在Dana-Farber癌症研究所成功创办了Intel并行计算结构生物学中心，并和Intel建立了长期的研究合作关系；同时，他还在哈佛大学纳米系统中心成功建立了一套高度自动化高通量的冷冻电子显微镜成像平台；并积极推动北大和哈佛的合作研究。

　　在美国的事业风生水起，一路坦途，毛有东不禁感慨：“我可能天生就是要做科研的。”

但这不足以让他满足，为了自己钟爱的科学事业更好地发展，毛有东涉猎广泛。套用他的话说：“因为我喜欢科学，所以自学的东西特别多，从数学到医学，从理论到软件、计算，什么都要懂。”在哈佛，他做过分子克隆，所以做实验也很顺手。不仅如此，他常常陶醉在科研之中，几乎所有时间都在做科研。曾经，他为了尽快把一个数据分析出来，经常和学生一起彻夜不眠。这样的画面是毛有东在美国生活的一个缩影。

在外人看来，这样的生活似乎太单调，但对醉心于科研事业的毛有东来说却算不了什么，因为科研足以让他无比幸福。

专注科研，成绩斐然

　　在美期间，毛有东的研究涉猎很广，包括膜蛋白复合体的亚稳态折叠架构、生物大分子折叠的系统动力学、软通道纳流的门禁开关效应、石墨稀的埃米折皱现象等。

　　利用单分子电子显微镜技术和超级计算技术，毛有东分析了人类免疫缺陷病毒（HIV）外衣膜糖蛋白复合体（envelope glycoprotein complex）的分子结构，并以此进一步分析了病毒入侵过程中脂膜融合（membrane fusion）的分子结构机理。该系列研究对于人类免疫缺陷病毒的疫苗免疫原的反向设计具有重要的参考价值。相关结果以多篇长论文形式发表在《自然—结构和分子生物学》和《美国国家科学院院刊》，并申请美国国家发明专利1项。

　　以四链DNA线性马达分子的二维阵列为模型实验系统，结合实时原子力显微镜技术和理论计算模拟，毛有东首次研究了复杂相互作用下生物大分子折叠的系统动力学行为。在该研究中提出了描述复杂相互作用下，分子折叠动力学的元胞自动机网络的非平衡统计物理模型。基于该模型的计算模拟高度，再现了对模型实验系统的实时原子力显微成像的动力学观测，并深入刻画了复杂相互作用下分子折叠的热力学竞争机理和远离平衡态相变的时空自组织行为。相关结果以长论文形式发表在《美国化学会志》。

　　利用球面像差矫正、单色仪矫正的亚埃分辨率电子显微镜技术，毛有东首次发现了石墨稀的超微3.6埃和6.4埃波长的二维原子晶体折皱行为。这一结果代表世界上已观测的最小的二维有序折皱。利用欧拉折皱不稳定性经典理论和密度函数理论，计算分析了该实验观察的物理起源机理及其对石墨稀的电子结构各向异性的影响。相关结果以长论文形式发表在ACS Nano。该实验观察被随后发表在《纳米快报》上的Ising model理论论文进一步引用证实。

　　而最值得称道的是他为之心系的冷冻电镜技术在炎症复合体中的应用。

　　如今，冷冻电镜已经成为了一项应用越来越广泛的生物物理学技术。特别是近些年来，由于最新的信号探测器的应用，以及单颗粒三维重建算法的革新和不断改进，冷冻电镜技术取得了飞跃式的发展。通过这项技术解析得到的生物大分子结构，可以在单分子条件下达到近原子分辨率（<4埃）水平。随着越来越多具有重要生物医学功能的蛋白质及其复合体的高分辨结构被解析出来，冷冻电镜技术正在逐渐引发一场结构生物学革命，并引起全世界的关注。近年来，毛有东将冷冻电镜用于炎症复合体的结构的解析，取得了卓著的成果。

　　先天免疫是人类免疫系统的重要组成部分，炎症复合体在触发先天免疫响应的过程中起到了关键信号转导的效应器作用，从而启动细胞凋亡等免疫应答和炎症反应。炎症复合体是胞浆内一组复杂的多蛋白复合体，是胱天蛋白酶活化所必需的反应平台，其复合物单体由多个结构域构成，并在上游蛋白的激活下诱导组装形成环状复合物。炎症复合体的结构对于认识先天免疫的信号转导过程、免疫调控和病原诱导活化等免疫响应机理具有关键的核心价值，因而成为国内外一流结构生物学和免疫学实验室追捧的研究对象。

　　多年来，毛有东利用冷冻电子显微镜技术解析了近原子分辨率的炎症复合体的三维结构，还与北京大学物理学院/定量生物学中心欧阳颀院士、哈佛医学院吴皓教授合作利用冷冻电子显微镜技术，解析了近原子分辨率的炎症复合体的三维结构，首次阐释了其复合物在免疫信号转导过程中的单向多聚活化的分子结构机理，该研究工作还以“Cryo-EM Structure of the Activated NAIP2/NLRC4 Inflammasome Reveals Nucleated Polymerization”为题于2015年10月8日在线发表在国际期刊Science上。

　　凭借对科研的热情与勤奋，毛有东为自己在美国的科研交上了一张成绩斐然的答卷。回国后，毛有东依旧保持着这份对科研的热诚，课题组在《美国科学院院刊》发表的人源蛋白酶体的冷冻电镜结构成果便是最好的证明。

大量的研究表明，蛋白酶体是一个复杂的分子机器，其降解蛋白是一个高度动态的复杂过程。天然的蛋白酶体的构象存在大量的亚稳定态，使冷冻电子显微镜技术成为解析其结构的唯一手段。毛有东课题组利用他们发展的冷冻电镜数据分析的新算法，通过并行统计机器学习，实现了在超级计算机中对这些细微动态构象的深度分类，最终得到了人源蛋白酶体3.6～4埃的基态高分辨结构和其他三个亚稳态结构，并首次观察到核心复合物（20S）的底物通道自发从关闭到打开这一动态过程的结构变化，详细分析了蛋白酶体的功能活化的结构机理，为蛋白酶体功能的动力学调控提供了重要的结构基础，得到了同行专家的高度评价。

燕园情深，学术志长

　　在专业领域勤奋耕耘的毛有东喜获硕果，他的科研成果被学界高度评价，他在美国收入颇丰，生活优裕，但这并不是他的终极目标。2015年1月，毛有东毅然回到了心心念念的祖国，回到了魂牵梦绕的北大，因为他说：“我当初走之前就跟我的导师——欧阳颀老师说过，如果我做得好，我还是会回来的。正好北大需要建立电镜平台，有这个机会我当然要回来，做些事情。”

　　而这次回来，毛有东不仅将满腹学识带了回来，更为北大和哈佛之间架起了一座桥梁。在美国十年，毛有东不仅做出了很多成果，还一手搭建了哈佛的自动化冷冻电镜平台。如今，他仍是哈佛的客座教授，与哈佛的多个实验室保持着紧密的合作关系，为北大学生去哈佛学习交流提供了宝贵的机会。

　　十余年来，导师欧阳颀教授一直是毛有东科研的灯塔。如今重返燕园，毛有东也已为人师，当初对于老师的感念如今也化作了行动。因讲课条理清晰、循循善诱，使毛有东十分受到学生们的欢迎。熟悉他的人都知道“科研上严谨，教学中严格，生活上周到”是其一贯的作风。

　　毛有东对学生要求非常严格，同时却也非常包容他们。他说：“我们所从事的方向既有实验又有理论，跨学科综合性非常强，所以我对他们的基本要求是，既要‘专’，又要有‘面’。”毛有东的学生对此印象深刻，他们常说，做毛老师的学生会吃点儿苦头，但是吃这些苦头儿非常值得。引导学生明确学习目的，端正专业思想和学习态度。本着一颗教书育人的心，毛有东像曾教育过他的老师一样，在教书育人的岗位上默默奉献着。

　　“既然选择了远方，就不顾风雨兼程；既然树立了目标，就全力以赴向它奔去”。这就是生命最美的姿态，也是科研成功的最大奥秘。采访的最后，当问及今后的打算时，毛有东说：“我想先和几位老师一起，尽自己最大的努力把北大的冷冻电镜平台做得更好，做成世界一流的平台，产生重要、甚至重大的成果；我还想尽自己最大的努力促进北大和哈佛的全面交流与合作，希望能通过冷冻电镜平台的发展促进两边的综合性合作，如让生命科学、物理、化学等的交流更上一层。”

　　在看似枯燥的科学研究中捕获着属于自己的快乐与价值，在慢慢前行的轻盈步履中发现生命的奥秘。将根迁回祖国的毛有东刚刚开始他新的科研征途，这一次，他走得更加笃定、更加自信。