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李鲁远:感化学之美 攀生命高峰

来源:  发布时间:2017-08-17

——记药物化学生物学国家重点实验室(南开大学)主任李鲁远及其团队
  
本刊记者  宋 洁


  
  
  疾病防治关乎国计民生。但是,我国的药物创新工作目前远远落后于发达国家。以2003~2015年为例,在这12年里,美国平均每年上市30多种新药,而我国总共才批准了42种新药;2015年全世界创新药销售额达6000亿美元,而我国仅有5亿美元。新药供应量远远不能满足人民的需求。
  考验当前,唯有奋起直追。
  2011年,科技部正式批准立项在南开大学筹建药物化学生物学国家重点实验室(以下简称实验室),时任南开大学校长饶子和院士担任实验室主任。我国新药研发从此增添了一支生力军。实验室建立伊始,明确定位:坚持“开放、流动、联合、竞争”的运行机制,开展创新药物导向的化学生物学基础研究,服务于国计民生对疾病防治的重大需求。
  2013年,李鲁远接任实验室主任,带领这支队伍继续跋履山川,逾越险阻。2008年他从美国匹茨堡大学归国,成为南开大学药学院的特聘教授,任国家重点基础研究发展计划(973计划)首席科学家。
  “通俗讲,我们希望借助化学生物学的发展,来保障药物开发的创新源头,让生命‘可视、可控、可创造’。”对实验室的目标,李鲁远如是诠释。“注重产学研一体化,始终情系大众,心怀社会。”这是他和团队攀登化学生物药物研究高峰的源泉动力。他们的科研和产出着眼于大众诊疗之所需,为大众健康谋福祉,并被大众媒体广泛深度报道。
  
团队: 从无到强,内外兼修  ——交叉先行结硕果
  
  2007年,时任南开大学校长饶子和访美期间,与还是美国匹茨堡大学医学院肿瘤研究院研究员的李鲁远相遇,两人相谈甚欢。饶校长邀请李鲁远回国,助力南开组建一支承担“973计划”的项目团队。李鲁远欣然应允。言出必践,李鲁远不久便跨越大洋来到南开。两年内,他陆续关停在匹兹堡运行良好的实验室,最终长驻南开。这也是他承接下实验室主任一职的开端。
  在科技部、南开大学等多方的大力支持下,李鲁远主持的国重实验室团队和衷共济,顺利筹建,成功验收,且通过第一个5年评估。如今,实验室俨然发展成为一支定位前沿,特色鲜明,可担大任的团队。
  实验室位于天津市中心城区和滨海新区黄金走廊的中间区域,即南开大学津南校区。两万多平米的实验室大楼掩映在风景优美的校区中心,令人瞩目。置身其间,让人更能领略这支团队的“内在之美”。得益于开放融合、务实决策、公平竞争的管理理念,实验室创造出国际一流的科研平台;药物化学生物学前沿交叉研究也得以不断发展。多年来,实验室还着力于培养和引进人才,建设高水平科研队伍,鼓励科研人员相互合作和对外交流,在化学生物学领域前沿开拓,蓬勃发展。
  什么是化学生物学?这一交叉学科的研究究竟会给人类带来怎样的福利?很多人会有这样的疑问。
  李鲁远介绍,化学生物学是21世纪发展最迅速的交叉学科之一。该交叉学科发展和运用化学和生物学基础理论和技术,探索生命中的分子事件及相互作用网络,在分子水平上理解复杂的生命现象。这个交叉学科是一条希望之路,能够指引人类发现生命过程中繁复分子事件的简明规律,理解疾病发生发展的机制,从而发明守护健康治病救人的技术和方法。而这样的学科发展正是我国所需要的。
  众所周知,中国是人口大国,癌症、心脑血管病等重大疾病患者众多,新药自主研发相对落后,推动化学生物学在医学和药学领域的发展具有重大的意义。
  立足国家生物医药发展需要,基于化学生物学前沿进展,实验室最终凝练出3个研究方向:疾病机制和新药靶标;药物设计、合成与筛选;生物分析与药物传输。围绕这3大方向,实验室作为我国药物化学生物学交叉学科的先行者,汇聚了南开大学在化学、生命科学、药学和医学等领域的优势力量,通过协同创新,在这3个研究方向的重大基础科学问题上取得一系列突破,开拓出病理机理和药物开发的全新上下游通道。
  成立5年来,实验室团队朝乾夕惕,旰食宵衣,履行科研合同总经费超过3亿元,先后承担国家重大科研任务208项,包括“973”课题25项,“863”课题2项,国家科技部重大专项2项,国际合作项目10项,国家自然基金委项目杰出青年项目2项,优秀青年项目3项,重大研究计划项目4项,国家自然基金委重点项目7项,国家自然基金委面上项目33项。实验室产出丰硕,2011~2015年以第一作者或通讯作者身份发表科研论文739篇,课题组长人均21篇,平均影响因子为5.07,平均引用次数为13.3,有102篇论文每年引用10次以上,有8篇论文进入全球前1%最高被引行列。有3个首创新药已取得中国药监总局的临床试验批件,1个首创新药目前正在澳大利亚开展脑胶质母细胞瘤临床试验。此外,团队还获得国家级奖励5项,部级奖励1项,省级奖励7项。
  实验室是依托于南开大学的实体科研机构和人才培养的“特区”,拥有相对独立的人事权、财权、学位管理权,自成立以来积极延揽天下英才,汇聚了大批高素质科研骨干。这支高水平学术队伍,年龄梯队连续,学科结构交叉,研究、实验技术和管理人员配备合理。
  截至2016年底,实验室共有课题组长(PI)54人,三分之二以上是中青年,朝气蓬勃。实验室成员入选国家人才计划者众多,譬如,国家千人计划5人,国家青年千人计划4人,教育部长江学者特聘教授8人,“973”首席科学家7人,国家自然科学基金会杰出青年基金获得者11人,国家优秀青年科学基金获得者5人,天津市青年千人9人,南开大学百名青年学科带头人9名。
  为科学研究提供一流的硬件支撑,实验室投入巨资购置了多套性能一流的仪器设备和配套设施,建设了10个大型科研仪器平台。现有国际一流大型设备近百台,累积投资1.1亿元。从结构生物学到生物影像学,仪器平台校院两级联网使用,全方位支持南开大学的科研工作,并面向社会开放,有效地对天津市、华北和东北地区的需求提供支持。
  实验室促进了天津市生物制药研发产业链的整合,形成“药物化学生物学国家重点实验室的基础研究—天津国际生物医药联合研究院的药物开发—天津国家生物医药产业园的生物医药产业化”上下游一体化全链条;促进了天津滨海新区生物技术及生物制药产业的高起点、高效率崛起及其高水平持续发展。这对我国占领世界新药研发高地,促进社会经济发展,维护人类健康,都具有重大意义。
  在一流的基础科研平台上,实验室团队与国内外同行展开多层次、高水平的交流与合作活动,面向世界设立开放课题,资助61项,累计经费达337万元。开放课题吸引了来自多个国家重点实验室以及复旦大学、威斯康辛医学院、清华大学医学院等多家高校及学术机构的研究人员。团队成员还在包括英国《自然》杂志在内的科学期刊上发表了很多高影响力的科研论文,扩大了实验室在世界范围内的影响力。实验室例行组织“伯苓生命科学论坛”和“室内交流会”,二者每周交替进行。
  2012~2015年间,实验室共承办了18次大型国际和全国学术会议。2012年,实验室和国际肿瘤微环境学会合作举办了冷泉港(苏州)会议,来自世界各地的300多名科学家共同参加会议,我国著名免疫学家曹雪涛在会上做主题报告。2015年,实验室受中国化学会之托,举办了第九届全国化学生物学会议,吸引了一千多名学者参会。群贤毕至,百家争鸣,其中有8个大会报告、55个邀请报告、55个口头报告和231篇学术墙报。多位世界知名学者的报告精彩纷呈,譬如美国芝加哥大学教授何川、英国牛津大学路德维格癌症研究所教授卢欣、南开大学饶子和院士以及李鲁远教授等。
  “执世界之手,共同进步”是实验室团队一直以来对外的态度。“请进来”的同时,实验室人员也积极走向世界舞台。实验室成员担任国际会议主席3次,在国际会议做主题报告或特邀报告69次。这些学术交流活动与合作提升了实验室的学术水平,强化了团队建设与人才培养,树立了实验室的国际声誉。
  “我很高兴当初做出到南开来的选择。我自认为是个‘不太安于现状’的人,算来南开倒成了我待得时间最长的地方。一方面是为了当初与饶校长的承诺,要做就尽力做好;另一方面也有将自己多年在外所得回馈祖国的意愿,至少能培养出一批新人,换种方式挑战自我”回顾当年的转折,李鲁远如是说。言为心声,作为领头人,实验室展现的特点与他多年积蕴形成的品质有着很多共融共通之处。
  
人物: 释放天性,自由求索 ——勇于不断尝试的“挑战者”
  
  细丝眼镜、穿着平实、谈吐温和,李鲁远给人的第一印象是一名严谨的科学家。深入了解,才会发现他有丰富多彩的生活故事。校园里,李鲁远是一位探索生命奥秘的科学家,一位富有管理经验的领导者;山水间,他又是一位跨越天山的徒步者,一位高山速降的滑雪者。他说,高度的挑战性和不确定性是科研和极限运动的相同之处。而他,天生就是一个勇于不断尝试的“挑战者”。
  李鲁远出生于20世纪50年代,祖籍山东,“生在红旗下,长在红旗下”。解放战争时,父亲是南下大军的一员,随军到达贵州。山青水秀的贵州是李鲁远出生和成长的地方。他的记忆中,抗日战争爆发时,父亲和一批热血青年在山东老家扛起保家卫国的大旗,组织自卫部队,奋勇抵抗入侵日寇,投入中国共产党领导的革命洪流。父辈“坚韧不拔、勇于担当”的品质,成为李鲁远做人的准则,潜移默化地指引着他自己的人生轨迹。
  李鲁远自揄是家中“比较调皮的孩子”,成长路上释放天性,自由求索,经历坚实而精彩。作为军人的后代,他高中毕业时选择参军入伍。几年后恰逢国家恢复高考,他突出重围成为“77级”一员。之后他“懵懂”地选择了四川大学生物化学专业,从此一脚迈进学术大门,奠定了一生的事业基线。
  自强不息,时运相济。1982年,李鲁远进入著名的中美生物化学联合招生项目(CUSBEA)。这是由康奈尔大学吴瑞教授创办的项目,先后培养出了王晓东和施一公等生命科学领域的世界级专家。李鲁远是该项目选拔的第一批赴美留学研究生之一。借助这一项目,他赴美深造。通过多年积极进取,他在海外闯下一片自己的天地。获得康乃尔大学生物化学博士学位后,他又到宾西法尼亚州立大学开展博士后研究,而后辗转于制药企业和大学科研机构,回国前先后在美国氰胺医药公司(Cyanamid)医学研究院任高级研究员,乔治城大学医学院生物化学系助理教授和Lombardi肿瘤研究院研究员、匹茨堡大学医学院病理系副教授和UPCI肿瘤研究院研究员。
  在世界一流的科学殿堂里,名家如林,使李鲁远耳濡目染,不学以能。他们中有低调实干的吴瑞教授,也有诙谐幽默的博士生导师Alton Meister和不苟言语的博士后导师Steve Benkovic。这些导师或为开山立派的领域先驱,或为科学院、工程院、医学科学院三院院士。科学巨匠的亲授,不仅让李鲁远积累了前沿的专业知识,更培养了他的独立思考和批判能力,形成了不惧寂寞、“往来琴独携”的科研品格。
  李鲁远说:“我们中国人有‘尊师重道’的传统,但是比较缺少批判思维。我的一个朋友的父亲曾经调侃说,中国人读书是‘边读边点头’(因为中国传统书籍排版是竖排),而西方人读书是‘边读边摇头’(西方书籍横排)。我们读书一定要学会批判,要培养敢于质疑、独立思考的能力,不迷信任何权威,不受他人所想局限。多年置身海外,我对这一点很认同,因而常常劝自己的学生读书时,在知识积累的同时,要跳出别人营造的窠臼,站在自己的‘脚上’想问题。”因为受益于多位恩师的言传身教和帮助提携,所以李鲁远希望将他自己看重的科研思维和方法教授给学生,让学生们在科研路上走得更宽更远。
  西方的大学没有围墙,思想自由,交流频繁。李鲁远不囿于一隅,力使自己的交流“圈子”远超其实验室,在更大的学术领域内发光散热。身为CUSBEA第一批学子,他就读的康奈尔大学医学院位于作为国际都市的纽约市。身处交流中心,李鲁远自然而然的成为CUSBEA活动的强力组织者之一,发起 CUSBEA Fellow Union,还和朋友们成功组织举办了多届中国留学生生命科学讨论会。此外,对中美医药研发、制药及生物技术事业的发展和合作,李鲁远贡献卓越。他是中美医药开发协会(SAPA)和中国生物学者协会(CBA-USA)等专业社团的发起人和最初的组织者之一。促进了中美之间的技术、学术交流以及企业协作,推动了旅美科学家对中美医药行业交流发展中的作用。
  “专注工作的这30余年间,不管是身处高校还是在企业,当我一步步深入走进生物医药领域,有机会接触到更多人和事,才深切地体会到这份事业所肩负的希望和责任。有句话说得好:我们有时间,病人没有时间。科学家有时间去探讨生命的起源这一类的问题,但是也有义务从病人的角度出发,让科研成果从实验台尽快落到病人床头,为病人提供新药和新的治疗手段,解除他们的疾苦。而这,也正是飞速发展中的中国关系国计民生的大事。”李鲁远如是阐述他与药结缘和他最终回归祖国的初衷。心有所持,心有所念,他才能在创新制药研究这条漫长而艰难的道路上,快乐、充实地一路前行。值得一提的是,这样的精气神儿,在李鲁远所带领的实验室团队中,也有充分的体现。
  
科研: 探索生命,散播温暖 ——感悟化学与生命之美
  
  在实验室的官方网页,有一则征集“化学与生命之美”教职工摄影比赛的新闻,引人注目。虽然这是科研工作之余的一项兴趣活动,但是它真实反映了这一群体对工作对象的热爱。
  化学与生命之美在哪里?对于这一问题,实验室人有自己的理解。在他们看来,这种美不仅在形式,更在于实质,在于科学家们的创造!
  在实验室大厅的墙上,一幅“化学生物学:让生命可视、可控、可创造!”的金属标语,赫然醒目。围绕这一目标,实验室人就化学与生命的奥妙,展开了一系列充满科学魅力的创新探索。
  以李鲁远为例,20多年来,他的工作主要是发现并深入研究了两个人类基因的功能。这两个基因一个叫做“TNFSF15”,另一个叫做“RHBDF1”。深耕细作,换来了诸多成果:
  2013年,他领衔的课题组在美国科学院院报Proceedings of National Academy of Science上发表文章,揭示了一个以细胞因子TNFSF15为重要组分的分子开关,能够把促进血管新生的信号系统切换为抑制血管新生,为抑制肿瘤生长提供了新的思路。2014年,他的团队在肿瘤研究期刊Cancer Research上发表文章,揭示了一个控制细胞在缺氧条件下的行为的一个分子开关;因为恶性肿瘤内部是一个缺氧微环境,这个发现对于了解癌变和肿瘤生长有重大意义。2015年,他们在病理学期刊Journal of Pathology上发表了一项关于淋巴管内皮细胞分化和生长机制研究的重要进展,获得广泛关注。他们发现一种细胞因子——TNFSF15可能是一种治疗淋巴水肿的潜在药物。
  “通俗来讲,这涉及到一个‘细胞命运的决定问题’。淋巴管新生在成人动物体内通常很少发生,但这种现象在胚胎发育过程以及很多病理条件下(如肿瘤)频繁出现,并发挥重要作用。我们的研究成果揭示了血管内皮细胞来源的细胞因子TNFSF15激活淋巴管新生的机制。换句话说,我们开始了解血管内皮细胞转变成淋巴管内皮细胞的条件以及TNFSF15如何在其中发挥至关重要的作用。”
  虽然化学生物学对大众而言是枯燥难懂的学科,但是乐在其中的李鲁远认为,这个学科能够由繁入简,充满神奇奥妙。他一直在尝试通过科普文章与大众分享其中的“美”,并为患者带去缓解病苦的福利。这样的理念和想法,一一体现在实验室筹建5年以来所取得的诸多代表性成果中。
  例如严秀平教授团队在长余辉纳米、多模态分子影像探针领域的研究成果领先于生物影像学领域。为了实现疾病临床早诊早治,这个团队发明了多种分子影像探针,力图对多种疾病预警标志物进行高灵敏度检测,并在细胞和活体水平实现高度特异性。这些探针的特征是“原位、实时、动态”,通过体内免激发来避免组织损伤,允许对生物活体进行时间长度可控的成像观察。这些独具特色的研究成果,一马当先,领跑世界,得到了国内外同行的高度评价和业界的广泛关注。
  实验室史林启、孔德领、杨志谋等教授的团队的多功能生物活性材料项目位于仿生材料和医用高分子前沿。他们研制的“人工分子伴侣”能够模仿天然分子伴侣的功能,帮助蛋白质折叠和组装。自组装多肽水凝胶可以提供仿生微环境,在组织修复、再生医学与药物缓释中具有很高的应用价值。利用高分子与超分子自组装的技术发展的仿生纳米复合酶体系,把多个功能相关的酶组装在纳米空间,可用于治疗代谢疾病或清除药物代谢的有害中间体。这一系列开创性的新概念和新方法,形成了实验室的研究特色,占据了世界相关领域的高地,激发了若干国际研究小组的跟踪研究和体系拓展。
  “我们要做到‘心中有病人’,基础科学研究以临床医学重大科学问题为导向”李鲁远如是说。朝着这一方向,他们不断地推进创新药物的研发进展,为患者提供良方新药:陈悦教授团队研发的第一代抗癌症干细胞药物ACT001能够很好地穿过血脑屏障,有望应用于脑胶质母细胞瘤的治疗这一世界医学难题,目前已经完成了临床前实验,正在澳大利亚开展复发性晚期脑胶质母细胞瘤的临床试验;杨诚教授课题组的抗癌新药盐酸多西环素获得临床批件,多西环素是应用多年的抗生素,价格低廉,毒副作用小,被发现可以抑制多种癌细胞生长,可望“老药新用”治疗癌症,为患者提供“老百姓用得起”的抗癌药。为此,央视《新闻联播》还专门报道了该项目,并受到习总书记的视察关注。
  化学与生命之美在哪里?当把枯燥的机理、方程式与神奇奥妙的生命体相连,当看到科研成果有望对抗肆虐的病魔,实验室人对工作的意义有了更深的热爱和领悟。
  值得一提的是,在感受科学与生命之美的同时,实验室人还将这种美传播给大众,尤其是青少年。实验室每年举行一次科普开放周。2016年4月19日,药物化学生物学国家重点实验室津南校区迎来了南开附小的近180名同学。实验室同事齐上阵,分工明确,开展科普活动。课题组教授亲自为同学们讲解实验室概况并答疑,鼓励孩子们认真学习。同学们参观了高速离心机、透射电镜、流式细胞仪等仪器平台。细致讲解之余,老师们还鼓励学生动手操作,亲身体验科学实验的乐趣。
  李鲁远说:“生命是多彩的,是美丽的。我们的研究不只是一门科学,而且是一种艺术,从中可以获得享受;但如果从患者需要角度出发,它其实更是一种责任”。研究工作真的像是孩子观看大海,仰望星空,看到的愈多,想知道的愈多。科研工作者所能做的,就是一步步接近真理,帮助人类有一天能真正把命运掌握在自己手中。虽然药物化学生物学研究前路漫漫,但李鲁远及其团队坚信只要用理性的光辉引导前行,他们就能一步一步更加接近为病人谋福利这个目标。
  
后记: 从容工作,诗意生活 ——“工作和生活都要一往无前”
  
  不要因为长期埋头科学,而失去对生活、对美、对诗意的感受能力。
  达尔文在19世纪说过这样一句话,而这句话放在李鲁远身上再合适不过。他就是这样一个人。
  徜徉学海之外,李鲁远还是一个骨子里不懈追求文化艺术之美的人。他乐于发掘一城一景“背后的故事”,细细品尝它们的历史、文化和风土人情,“嚼出味道”来。譬如,他当年生活过的匹兹堡,几十万人口的城市,有全美历史最悠久、最大的自然历史博物馆之一,有历经百年的匹兹堡交响乐团,还有美国超具实力的橄榄球、冰球队、棒球队沐浴在这样一个艺术与文体气息浓厚的地方,李鲁远的运动和艺术天分都得到了极大的激发和释放。又如他现在身处的天津,曾经在中国近代史上扮演重要角色。这个城市的历史、教育和文化独具的底蕴,都吸引着李鲁远,让其驻足。
  不同于一味埋首工作的科研管理人,繁重工作之余,紧张压力之外,李鲁远坚持给自己的生活留下读书、音乐和运动的空间。“这仰仗团队协作,我自认还是一个比较喜欢‘玩’儿的人。要知道,工作是你一个人完不成的。要想有所成,就必须要有一支能够统筹协调、合作攻关的团队。”令李鲁远感到自豪和欣慰的是,实验室几年运作下来,团队机制体制都趋于完善。“我们已经建成6个跨学科科研团队,其中有两个全国首批“2011计划”协同创新中心团队,两个长江创新团队,一个学科创新引智计划团队和一个教育部国际合作研究中心。与此同时,新药研发团队、生物影像学团队和干细胞及再生医学团队也正在形成。跨学科交叉融合,齐力合作能够确保我们在优势方向上保持国际领先地位。我们还要在新的方向上不断提高,稳定支持和培育新的增长点,进一步完成结构调整和资源整合。”
  团队的力量,成为李鲁远手中的“王牌”。作为掌盘者,他的任务就是以国家重大需求引领,在饶子和院士担任主任的学术委员会领导下,确保实验室的大方向,布局得当,最大限度地调动大家的积极性。
  李鲁远介绍,实验室有完善的运行机制和保障体系。譬如,实验室实行的是主任负责制,定期召开室务会,决定重要事宜。为充分调动成员的积极性,实验室还实行“教授治室”,设立各类专门委员会,包括室务委员会、仪器平台管理委员会、人才招聘委员会、学术交流委员会、青年学术带头人辅导委员会、交叉学科学位工作委员会等。委员会各司其职,协同管理。他们,是李鲁远淡定从容的“背后力量”。
  “未来,对我们来说面临挑战也面临机遇。实验室迎来了第一个5年一度的评估,南开也将迎来她的百岁生日。如何抓住历史契机,在南开大学开展‘双一流’建设的形势下,完成我们‘建设一个在国际上有一定声望和地位的学术重镇’的目标,任重而道远。我们目前的主要工作之一是在培养和引进大师级领军人物的同时,大力培养和引进青年人才,使他们成为能够承挑大梁的主力,为学科发展不断蓄力,为10年后的南开培养新生力量。”青年兴,则学科兴。无论在任何时候,这都是李鲁远及其团队的第一要务。与此同时,平台搭建、组织建设等也都是鼎立之足,服务于科研及创新研发。
  “得天下英才而教之,不亦快哉。我跟学生说,博士是什么?那就是世界上的事你都知道一点,但是有一件事世界上就你知道得最多。我会鼓动他们多读书,读杂书。这样做起科研来思维才能变得比较活跃。”在实验室年轻人眼中,他们的导师很特别。李鲁远会在暑假前推荐他们读一本几百页的英文小说,开学后就此和他们讨论一番;会鼓动他们休闲时下围棋、打桥牌,不要老在手机上刷屏。广博而又精专,才有望获得科研硕果。
  回国后的李鲁远,努力工作,也继续其所钟爱的极限挑战运动。入冬前两个月,他就开始展开季节前训练:长跑,骑行,负重徒步每当冬季来临,他就会出现在各大滑雪场的峰顶。“面对陡峭的雪坡,下还是不下,这是个问题”,他笑道,“实际上只有一个选择,那就是一往无前。”
  2012年初秋,他与几个驴友结伴徒步天山“乌孙古道”,背负25公斤重的背包,无向导,无后援,8天的行程用他自己的话说是“层层伤心岭,道道绝望坡”,翻越一个个海拔4000多米的风雪“达坂”,涉过无数雪水河,从北疆到南疆,一步一步跨越天山。在乌孙古道行的手记中,李鲁远留下这样的字句:“谁见过水晶般的冰山,野马似的雪水河?”“我去过了。我见到了。”生命在于过程,在于感受。在征服艰难险阻的路途上,李鲁远及其团队正是靠着这样的信念支撑,留下了一步又一步坚实的脚印。路还很长,犹在攀登。
  

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2017年7月下

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