——记浙江大学动物科学学院“青年千人”学者乐敏
　　
本刊记者  杜月娇

　　
　　
　　今年春季，全国多地爆发禽流感危机，确诊及死亡病例相继出现。从国家卫生计生委疾病预防控制局发布的《2017年4月全国法定传染病疫情概况》可以看出，4月份我国“人感染H7N9禽流感”的发病数为81，死亡数为24。这里提到的H7N9是高致病性禽流感，可令人、兽共患病。
　　当然，并不是所有的流感病毒都有这样的高致病性，事实上有很多亚型的流感病毒最多可引起轻微的呼吸道感染。那么，为什么不同型别的病原会导致不同程度的疾病？为什么这类病原可以从禽类跨物种感染到人？它是如何进行跨物种传播的？具有怎样的分子遗传基础？这些都是乐敏的研究范围。作为第十三批国家“千人计划”青年项目的入选者，乐敏在加入浙江大学动物科学学院前后，一直致力于相关研究并取得了原创性成果。
　　
路会越走越宽
　　
　　2001年，作为一个大学新人，坐在华中农业大学动物医学院教室内的乐敏心理落差很大。他填报的专业是动物医学，听上去极为有趣，但实际专业却是兽医——这么不“高大上”的学科，瞬间让他不适应。但他从来不是一个悲观的人，任何事情不试一试就放弃他是不会甘心的。
　　他开始让自己努力沉浸进去，既然无法改变专业，那么就只能转变自己的心态。大二开始，他对学科中的微生物学、传染病学和免疫学产生了兴趣。乐敏一直是一个执着的人，追寻着自己的兴趣，他开始努力钻研，深入挖掘，以优异的成绩完成了本科学习。毕业后，他被保送进入陈焕春院士的团队读博，随后去美国宾夕法尼亚大学跟随Dieter M.Schifferli教授进行博士后合作研究。
　　在此期间，他一直致力于人兽共患细菌病原和重要家畜疫病病原为病因的传染病研究，利用基因组学和系统生物学手段研究传染病的发生规律，针对传染病的核心问题“病原与宿主互作中宿主谱以及感染后不同疾病型的遗传基础”开展理论与致病机制研究。他开始思考，为什么病原体可以跨种感染，并以沙门氏菌为例探索其跨种感染机制和表型遗传变异机理。
　　沙门氏菌主要会引起沙门氏菌病——一种最常见且分布较广泛的食源性疾病。在世界各国所统计的细菌性食物中毒病例中，沙门氏菌引起的食物中毒常年位列榜首，在我国也是首要病因。理解沙门氏菌如何在不同物种间相互传播，尤其是动物源沙门氏菌感染人的分子基础，对于防控食源性传染病和新发传染病具有十分重要的意义。
　　乐敏通过全基因组关联分析、群体遗传学与生物统计学，通过细菌与宿主黏附结合等功能研究，揭示了沙门氏菌的菌毛黏附基因fimH的关键序列位点变异能调节宿主特异的黏附结合能力，从而参与决定沙门氏菌感染宿主的多样性。依托该研究发表的研究论文被Altmetric评为Top5%研究论文（从新近发表的5百万篇论文中评出）。该部分成果被宾夕法尼亚大学Penn News首页作为亮点评论，Science Daily，Medical News Today，technology.org等7个学术专业媒体进行报道或转载。
　　由于该研究完整解释了沙门氏菌感染宿主多样性的遗传基础这一多年来国际性难题，美国科学院院士Ferric C Fang、Fevzi Daldal、Brian Ahmer、Robert A Edwards教授也分别对该研究成果做出一系列赞赏性评价。
　　在此基础上，乐敏在国际上首次提出细菌等位基因的序列变异，特别是错义突变所具有的重要功能意义，打破传统认识认为细菌的表型仅有基因水平转移机制导致，也即基因的获得或缺失机制决定。这为解释沙门氏菌在不同物种的致病力以及疾病表型提供新的理论依据。
　　“通俗来说，两种细菌存在的差异并不一定是基因种类或多少不同，而有可能只是‘共有’基因的序列不一样。以前，人们对于不同的基因的有或无更为看重，但我提出即使是相同的基因，也会因为序列的不同而导致表型差异。”乐敏解释道。这一点不仅仅是在食源性疾病中起作用，进一步来说，人与人的体质不同，有人易于感染癌症等病症，也是因为基因序列的差异。
　　在这个研究方向上，乐敏越扎越深，并且取得了突出的成果。用他的话来说，刚开始心理落差很大，但是随着自己的脚步越来越远，这条路也越走越宽，越走越顺，机会也就越来越多了。
　　除了对理论知识不断钻研，乐敏还注重研究技术的原始创新与积累。他建立了一系列新的技术与方法服务于传染病，包括一种通用型快速靶向测序技术、一种简便区分鉴定主要禽来源沙门氏菌的方法和一种灵敏安全检测PRRS病毒抗体的方法，这些原创性的技术和方法为传染病快速准确诊断与病原监测提供新的思路。
　　在宾夕法尼亚大学学习、工作期间，乐敏不仅跟随导师学习了专业知识，还树立了一种转化医学的理念。对他来说，基础研究固然重要，但是他更为看重的是将研究成果转化为实际应用，解决实际问题，造福社会。这是他的追求也是目标。
　　
新的平台，新的起点
　　
　　2016年8月，作为浙江大学动物科学学院“百人计划”研究员，乐敏正式回国工作。对于回国以后的工作，乐敏做了细致的规划。“我把回国以后的设想分成了3个方面，分别是重要食源性病原微生物致病机制、食源性病原诊断基因组学和肠道疾病的新型预防与治疗手段。”乐敏说。
　　在他的计划中，他会进一步解析食源性疾病病原跨种传播的遗传基础和致病机制，以沙门氏菌、致病性大肠杆菌等重要食源性病原微生物为研究对象。之前，通过一些系列基因组学和功能研究，他阐明了重要的黏附基因fimH的序列变异能参与沙门氏菌在不同物种间传播，然而，这些关键的氨基酸序列变化是如何影响其结构和生物功能，如何精确定位这些关键氨基酸在沙门氏菌与不同宿主中相互作用关系，这些核心问题仍不清楚，都有待进一步地深入挖掘。
　　在检测与监测“转化医学”研究中，他要建立针对一系列重要食源性病原（最主要的10种）的快速集成检测方法，并发展主要食源性病原微生物（沙门氏菌为主）的“大数据库”，用于食源性传染病的监测、溯源与预警防控体系。另一方面，这些“大数据”又能服务基础研究，成为指导发掘科学问题的关键切入点。乐敏认为：“我们必须搞清楚我国食源性病原微生物的现状，明确我们需要解决的主要问题和主要矛盾是什么，然后我们才可以进行下一步的研究。”
　　在治疗性“转化医学”研究中，他还想开发“益生菌”以及我国传统瑰宝“中草药”，利用基因组学、宏基因组学等手段，研究其拮抗病原微生物，恢复正常菌群的机制机理问题，改进并优化这些宝贵材料，最终能推出对抗病原微生物，包括多重耐药病原菌的新思路和产品。
　　乐敏一直强调自己所从事的学科（兽医学和传染病学）研究是用来解决实际问题的，是非常接地气的。他用了“创新、创造、创业”这几个关键词，重申自己现在所做的主要是创新，发展与革新方法和技术，创造解决问题的疫苗或者药物，最后哪怕是在别人的企业、工厂实行转化也好，反正要将其真正应用到实际中，让它去解决实践中的问题。
　　他笑着说：“浙大做基础研究的人非常多，做得也非常好，不缺我一个人发论文。我更希望去解决实际的问题，也就是常说的‘转化医学’，把创新创造创业这条路走通！”