——记河南科技大学物理工程学院特聘教授张大为

　　本刊记者  杨 娇
　　
　　

　　
　　明明摩天大楼已经拔地而起，可有人偏偏就爱和不太稳健的地基较真儿。显然这是一件“吃力不讨好”的事情，毕竟有些东西一旦成型，人们本能地不愿意去费力气改变。
　　张大为作为极少数的这部分人，躬耕生物化学领域十余年，致力于探索新思路、建立新模型去修正分子力场，为运用生物分子模拟技术进一步阐释蛋白质结构和功能的关联效应贡献己力。
　　

科研这件“小事儿”

　　张大为喜欢底层研究。从1993年到2017年，从求学至从业，无机配位、镍氢电池、磁储存纳米材料、量子化学分块计算方法、天然产物抗HIV研究、天然产物调节脂肪细胞分化时间跨度大且研究内容繁杂，但各个研究方向大抵是门类相通的，事实上它们现在也都服务于张大为的一个科研方向——生物大分子分子动力学模拟。
　　分子动力学模拟诞生于20世纪80年代的美国，其本质是适应时代发展，从原子水平着手研究生物大分子如蛋白质、DNA、RNA等随时间演变的动力学和热力学性质，获取实验手段难以得到的信息数据，进而揭示生物大分子结构，作用机制及功能之间的关系。
　　与生物分子计算机模拟研究的渊源，之于张大为莫不是一个循序渐进的过程。1993年毕业于南开大学化学系的张大为当时研究的还是双核铁络合物的合成，随后在本校新能源材料化学研究所取得硕士学位后，他选择了留校任教。执教3年，一方面受到周围同学出国深造氛围的影响，一方面想要在学术研究上“更上一层楼”，张大为怀揣着一颗虔诚的求学心踏上了漂泊之旅。
　　17年的时间，他从阿拉巴马大学辗转至美国纽约大学，从纽约大学医学院奔赴新加坡南洋理工大学。读书期间，他师从著名理论与计算化学家张增辉教授，并于2003年荣获中国政府首次颁发的国家优秀自费留学生奖学金；博士后期间他跟随国际知名艾滋病专家Sylvia Lee-Huang教授从事抗HIV病毒研究，和生物化学实验（细胞培养，DNA/RNA提取，PCR基因扩增等）打交道。而这些也都为他日后更好地结合生物实验进行生物分子计算机模拟打下了坚实基础。
　　转战新加坡的那段时间恍如昨日，“70%的精力用于理论与计算化学，30%的精力在自己的实验室搞些生物实验”。立足蛋白质折叠模拟，蛋白质—配体相互作用和蛋白质的极化力场，张大为对生物大分子的折叠模拟、生物分子结构预测等方面展开深层次探索，并积累了与此相关的丰富理论知识和研究方法。本职工作之余，他还建立了自己的实验室埋头琢磨起天然产物提取和生物活性的测试。“某些天然产物对脂肪细胞的分化具有一定的调节作用。通过提取杨桃皮、柠檬皮等果皮中的活性分子，抑制脂肪细胞的分化、增长和堆积，对控制脂肪组织的形成有着重要意义。”张大为说道。
　　无论是理论还是实验研究对于张大为而言是兴趣的释放，亦是学习的积累。他说：“出国时首先抱有了一个学习的态度。多年经历的最大收获在于个人视野的拓宽，看待问题的角度也更为全面，毕竟人生阅历会和人的思想、理念等多个方面存在关联。”这段简短的讲述中透露出他多年海外生活的成长体悟与锻炼心得。如若细化深究，张大为则强调所有科研经历的影响是潜移默化的，有直接体现也有间接渗透。譬如生物大分子模拟的开展需要具备良好的生物背景，前期的生物实验基础便在解读模拟结果上发挥了作用。“基于经典力学的生物大分子模拟精准度不高，再加上计算机模拟并没有考虑到真实的生物环境，很容易得到似是而非的模拟结果，这就需要我们结合实验给出一个理性的判断。”模拟所涉及的原子、有机分子融入了化学因素，发展的电荷模型、极化力场则汇集了物理原理，张大为而今面对这一切把握有序、游刃有余，这恰恰是源自于他丰富的研究历程。生活层面，张大为坦言初出国门的适应性需要逐渐培养，很多事情都必须亲力亲为。自行车轮胎坏了要自己补，下班后要亲自动手做饭，日常缝缝补补、洗洗涮涮如今想来自力更生的能力可谓是得到了质的提升。
　　

风雨无惧，静心钻研

　　漂泊数载，如果说回国是一个早晚的决定，那么2016年似乎来得略微迟了些。
　　考虑到家庭及其他缘由，张大为归国选择了到河南科技大学任职物理工程学院特聘教授。他说：“学校的选择与科研方向有着紧密联系。计算化学和计算物理对硬件的依赖较少，加上物理工程学院具有很好的科研氛围。既有从事第一性原理研究多年的教授，也有颇具实力的同龄人。大家一起讨论，集思广益、解决难题是研究发展的重要保障。”此外，素有“牡丹花都”之称的洛阳也是他做此决定的一部分因由。他说他喜欢那里的城市氛围，喜欢安静、淳朴和徐缓得度的生活节奏，同时这些对于他自身科研工作的发展也颇为适宜。
　　“近乡情更怯”，在张大为身上似乎应该换一个字，是“急切”的“切”也是“迫切”的“切”。阔别祖国近20年，他坦言对国内的了解目前正处于适应、摸索阶段，不过“既然决定回来就不能被困难左右，况且对困难也已经有所准备”。得益于学院的积极支持，他在科研工作的开展以及教学、招生等各个方面进展顺利。
　　为了便于理解，张大为会极尽可能地将研究内容铺展，做着清晰、全面的介绍。“分子动力学模拟结果合理与否很大程度上依赖分子力场，但目前分子力场的不精确导致了模拟精准度不高，有时会给出一些似是而非的模拟结果。”他表示，自身工作的主要目的便是通过引入极化效应来改进分子力场，进而提高分子动力学模拟的可信度。
　　分子力场的修正主要聚焦在静电项。在模拟中生物大分子所处的环境如水溶液以及生物大分子内部的极化效应是非常显著的，现有的分子力场一般不包含各向异性的极化效应，这就给分子动力学模拟带来或多或少的误差。从另一角度而言，现有的分子力场在参数拟合时对处于螺旋和β面的原子的电荷进行了简单的加和平均，这种处理方式有可能导致电荷参数对螺旋结构变弱，对β结构变强，致使折叠出的螺旋不稳定，β结构难以折叠等问题的发生。以当前普遍使用的模拟软件为例，张大为做了进一步的讲解。“就目前已有的分子动力学模拟软件而言，每个氨基酸残基的参数在不同蛋白分子以及同一蛋白分子的不同部位都是一样的，并且在模拟过程中参数不随蛋白分子结构及周围环境的变化而改变。”如何改变现状、改进发展生物分子极化力场是张大为近年来的研究重心所在。
　　蛋白质结构与序列的关系是研究蛋白质折叠的关键，也是长期以来横亘在生物研究领域的一大难题。虽说任何蛋白质分子置于水中均会形成一个稳定的三维结构，但蛋白分子不同的变异体在水溶液中究竟会有着怎样的结构变化，构成蛋白质的氨基酸序列与空间三维结构之间存在怎样的必然联系，张大为的思考从未停止。“如果能通过模拟手段了解蛋白质折叠的动力学过程，搞清楚蛋白质错误折叠的机制，这对于医疗人员阐明相关疾病的致病机制和寻找新的治疗手段将大有帮助。”除此之外，药物长期服用之后产生的抗药性，其根源之一在于蛋白质变异致使蛋白质靶体和药物分子的相互作用被削弱，甚至完全消失。引入生物分子模拟，在原子尺度上阐明蛋白分子突变降低药物分子结合能的机理，可以为药品研制人员开发新一代药物提供更好的服务。
　　

新思路，简单最具生命力

　　技术沿革、时代演变从来都是优胜劣汰，相比较复杂化的研究方法，张大为更倾向于用简单创造最强的生命力。即便面对复杂难解的研究问题，面对百家争鸣的理念迸发，他始终坚持寻找最简便、有效的方式去完成分子力场的修正。
　　在研究过程中，张大为借助国家自然科学基金的大力支持将目光瞄准朊病毒蛋白。该蛋白质是多种医学顽疾的罪魁祸首，但即便人们已知它的存在却对其致病机制了解甚少。“人与动物细胞内都有朊蛋白存在，不明原因作用下它的立体结构发生变化，α螺旋含量减少、β片增加使正常的朊病毒蛋白变成致病状态的朊蛋白。”致病蛋白由于空间构象发生异常改变，进一步影响了生物功能的常规表达，这可能会造成诸如疯牛病、帕金森综合症、老年痴呆等构象病的发生。
　　长久以来，研究人员对朊蛋白构象改变后的结构预测做了大量的实验与模拟工作，但却始终没有解开该蛋白构象改变的谜题。“目前的所有研究结果，似乎都不能很好地解释朊蛋白螺旋含量10%的降低为什么会带来β片含量40%的增加。在这个问题上我认为我们显然忽略了什么。”张大为依托前期对朊病毒蛋白的大量研究，以弱酸性条件下高温模拟朊蛋白给出的结构变化为着眼点，总结现象并结合国际研发状况，首次提出了以往在正常PrP晶体结构中未能解析出来的呈无序结构的N端参与蛋白构象从β-hairpin向β-barrel转变这一新型机制。
　　在他看来，“传统思路将研究重点放在通过X衍射确定结构的病毒C端，而往往忽视了带有100多个氨基酸但结构无法确定的N端。”相关研究便旨在采用多种分段方式，探讨呈无序结构的朊蛋白N端区域残基在低pH条件下形成β-hairpin的可能性及其在水溶液的稳定性，阐明PrPC向PrPSC的转变过程中一直以来被忽视的朊蛋白N端所起的作用，进一步解释PrPC在低pH条件下形成β桶状结构的可能性以揭开在朊蛋白结构改变中β片含量大幅增加的谜团，进而对朊病毒疾病和同样是由蛋白质错误折叠和聚集所引起的帕金森病和老年痴呆症等疾病的防治提供新思路和新靶点。
　　推动项目工作的同时，张大为还继续在计算化学领域寻求突破。在Nature旗下期刊Scientific Reports上，他作为第一作者于发表了题为“利用分子碎片共轭帽方法计算纳米材料和配体之间的相互作用”和“利用分子动力学模拟研究脱辅基肌红蛋白在尿素水溶液中的稳定性”的研究论文。其中，前者基于早期发展的分子碎片共轭帽(MFCC)方法，张大为将其扩展到纳米管、富勒烯和石墨烯体系，且将组成材料的碎片作为基本的分块单位展开高水平的量子计算，提高计算精度的同时还实现了大规模的并行计算；而后者是利用分子动力学模拟，对野生型和突变型脱辅基肌红蛋白在尿素水溶液中突变展开蛋白稳定性探究，进而得出“在结构生物学中需要进行突变来提高蛋白溶解度的时候，分子动力学模拟是一个简单有效的辅助手段来预测突变蛋白的稳定性”这一结论。
　　如同对简单研究方法的追求一般，张大为给自身的规划也是极简而接地气的。除去应有的项目工作，他目前的想法便是先熟悉环境，多出去走走参加学术交流。他说：“底层研究是极少数人愿意尝试的。在会议交流过程中，有人表示喜欢我的思路或者建构模型，这对我是鼓励，是收获成就感的来源。”他常挂在嘴边的一句话就是“科研工作是自己的，是一辈子的事情，急功近利切不可取”。
　　不急躁、不贪功，这和张大为颇为文艺的爱好有着或多或少的联系。摆弄多肉，养护绿植，天生喜静的他总是尽可能地让生活慢下来。他说：“人最重要的是心态，生活轻松一些，工作也就轻松一些，不是吗？”