——记广州医科大学药学院特聘教授易伟

　　本刊记者  刘昊林
　　
　

　
　　人类健康的发展离不开医学研究的助攻。作为一个大的门类，医学的研究范畴很广，有预防类、有临床类、还有中医学类等，当然这其中自然也少不了医药学的参与。
　　从事新药品的研制与开发，以受体结构为基础、功能为导向，易伟近十几年来的生活很简单，总是绕不出化学分子合成和基于结构的药物设计。走过南阳那座历史名城，他在中山大学汲取知识，快速成长，奔赴法国格勒诺布尔大学，落脚中国科学院上海药物研究所，最终将脚步停驻在广州医科大学药学院，继续为我国药品发展创新设计添助力。
　　

靶向研制肩负时代使命

　　摄入高热量及膳食结构不合理，久坐且长期缺乏运动，现代人群随着经济发展提升生活水平、加快生活节奏的同时，也迎来了新一轮的关乎生存健康的挑战。大致分析近30年来我国疾病发展的构成变化，糖尿病无疑已成为继心血管疾病、恶性肿瘤之后的第三大严重威胁人类生命的健康杀手。据悉，从1980年至21世纪初期，我国糖尿病集中爆发严重，患病人数上升突破1亿，成为全球糖尿病人数最多的国家之一。
　　其中，通过全面分析糖尿病患病现状、发病特点可知，我国糖尿病人群基数大，II型糖尿病占总发病量的90%以上，成为我国糖尿病研究面临的首要难题。作为一种呈全球流行趋势的慢性代谢障碍性病症，其患病率呈现逐年增加的趋势，且发病机制较为复杂。患病人群年轻化的势头十分明显，常常表现出自体胰岛素分泌不足或相对缺乏，进而造成一系列糖代谢紊乱与脂代谢紊乱及各类慢性并发疾病的发生。在我国，仅有25.8%的糖尿病患者去医院就诊并且接受正规治疗，然而大部分患者的血糖控制情况并不理想，仅有40%左右能够使血糖有效控制。高脂血症、微血管病变、高尿酸血症、白内障和甲亢等糖尿病引起的系列疾病仍不断威胁人们的生存健康。
　　有关糖尿病的治疗工作从未间断，但作用于人体的实际效果似乎并不理想。“传统TZD类药品的开发给II型糖尿病患者带来了福音，然而近年来临床观察发现，长期服用TZD类等药物会导致肥胖、体重增加、浮肿、膀胱癌、心脏肿大以及引发心衰等副作用。这些副作用已经严重阻碍了TZD类药物在临床上的应用。”基于此种境况，尽快发展出一类能够替代TZD类，具备高效降糖、低毒副作用的功能新型糖尿病药物已成为医疗界的迫切需求。
　　通过回顾抗II型糖尿病小分子药物的发展历史，易伟及其研究团队发现：以PPARγ为靶点的天然和化学合成的小分子作为潜在的口服降糖药物虽被大幅度报道，但该研究领域进展缓慢，且尚未探明小分子配体调控PPARγ的详细功能机制，并未出现行之有效的相关治疗新药品。学术界和制药工业界近年来将PPARγ为靶标的新型口服抗II型糖尿病药物作为研究热点，为解决潜在小分子作为降糖药物进一步发展的阻碍，探究小分子配体调控PPARγ功能机制，易伟带领团队首先设计、合成了一类结构新颖的吲哚类衍生物作为化学探针，并进行了相关的生化及细胞活性测试，获取到几个代表化合物与PPARγ LBD复合物晶体结构。
　　而后，他们综合分析已获得的晶体结构，并进行针对性的改造、修饰，提出运用经过不同改造的特定功能化合物探针，结合现有的生物分子作用机制，以不同级别、不同作用机理来调控PPARγ的功能。“通过分析生物活性和结构生物学数据，我们希望阐明一类小分子配体调控PPARγ的分子机制，并通过体外综合性评价来获得一批具有潜在抗糖效应、低副作用的潜力化合物。”在易伟看来，这系列设想对进一步通过体内外药代药效评价及优化有着显著作用，同时也为下一步开发高效安全抗糖尿病新药的化合物前期选择指明方向。
　　此外，易伟还对获得的潜力化合物进行与PPARγ复合物晶体结构培养及解析工作，并依据晶体结构解析信息系统阐述结构—活性构效关系，进而阐明了一大类化合物选择性调控PPARγ功能机制，为今后以PPARγ为靶点的高效安全抗糖尿病药物的开发提供了机制基础及理论依据，将有助于科学研究、临床应用的稳定和持续进步。
　　

强夯地基促创新

　　从2002年第一次跨入医药研究领域，易伟便本着理论与技术并驾齐驱的理念，将所走的每一步踩实。他曾利用过渡金属催化C-H活化策略完成多个天然产物全合成及结构改造工作，为后续的有机合成奠定下基础。他立足晶体结构解析与创新药物分子优化设计等工作，游走在糖尿病、炎症、癌症、HCV、NAFLD及PCOS等多个关键疾病领域，历经了由药物发现至临床应用的各个主要环节，从而也为自身积累下厚重的药理学研发经验。
　　几年间，他先后负责了科技部“973”计划子课题、国家自然基金青年项目、上海市自然基金面上项目等，与国内外科研院所开展了长期的交流合作，建立起一整套化合物的设计与合成及其所需体内外生物活性评价体系及方法系统，为科研工作创生源源不断的动力。与此同时，这几年来易伟不断完善实验条件，根据需要配备相关仪器设备，熟练掌握技术方法手段，亦为每个项目合理配置人员结构，从细节上落实的各项严格标准切实保障了工作的顺利开展。
　　在广东省自然科学基金杰出青年基金的大力扶植下，易伟带领项目团队开展的“基于结构的新型PPARγ选择性调控剂作为抗II型糖尿病候选药物发现及其调控机制研究”推进顺利。在前期基础研究、人才配备到位的前提下，他们将药物化学、药理学、结构生物学等多学科融合，通过金属催化吲哚C2-H活化、体内外生物活性的评估、构效关系的分析以及蛋白复合物结构解析进行结合统筹指导。他们设计了具有自主知识产权的吲哚衍生物新颖结构，同时基于C2位在吲哚化学反应中占据的重要位点，利用热门过渡金属如铑催化C-H活化/C-C或C-N键形成的方法来高效构建一批C2位官能团化的新型吲哚衍生物，使得难于合成的C2位取代衍生物合成简洁、易得。据介绍，该方法与传统有机合成方法相比，具有反应条件温和、适应性强、反应系统高效、原子经济性好、容易大规模制备的特征。
　　当前，易伟正带领着他的科研团队砥砺而行。夯实理论与技术基础的同时，他们将工作落实到每一个步骤，保证人员搭配、责任分工明确，积极推行对外合作交流，以期实现共赢局面。未来的医药蓝图正等待着他们新一代的医药研究人员去开拓。
　　
　　
专家简介：
　　
　　易伟，广州医科大学药学院特聘教授、中科院青年创新促进会会员、中国药学会会员、中国化学会会员，2015年度赛诺菲·安万特—中国科学院上海生命科学研究院优秀青年科学家奖及2017年度广东省杰出青年基金获得者。以结构为基础、功能为导向，躬耕创新药物分子设计与合成、体内外活性评价、晶体结构培养与解析及类药性优化等研究多年，具有丰富的实践经验。作为负责人或主要骨干，他承担了科技部“973”、国家自然科学基金、国家博士后基金、中科院青年创新促进会基金等多个国家、省级和市部级项目，在Nature、Cell Res.、ACS Catal.、Green Chem.、Chem. Commun.、Org. Lett.等国际权威杂志发表SCI收录研究论文50余篇，其中第一作者及通讯作者超过30篇，文章被引用率1500余次。同时，还荣获国家发明专利、PCT发明专利10余项。