——记生殖医学国家重点实验室
　

　
　　
　　生殖医学国家重点实验室的前身为江苏省生殖医学实验室，是1996年经江苏省教育厅审批立项，依托于南京医科大学于1997年开始筹建的。经过多年的建设，边研究、边开放，相继于2003年、2005年、2008年入选成为科技部和江苏省共建的国家重点实验室培育点、江苏省国家重点实验室培育建设点和国家人口和计划生育委员会生殖医学重点实验室。2011年3月被科技部批准立项筹建国家重点实验室，2013年顺利通过科技部组织的验收。
　　

明确定位创新行

　　生殖健康是在20纪80年代末才提出的概念，由于关系到人口质量、人类素质以及家庭的和谐幸福，而日益受到重视。1994年9月联合国开罗国际人口与发展大会公布了“生殖健康是人类生命的核心”的新科学论断，震撼全球。墨尔本女性健康研究中心生殖健康专家莫督拉博士在其提交的世界卫生组织研究报告中指出：“生育问题并不代表生殖健康问题，生殖健康直接影响了人的整体健康和衰老。”
　　生殖医学国家重点实验室自成立起始终立足于人类生殖健康这一主题，开展了基础、临床和预防三位一体的生殖医学研究,从分子、细胞、个体和人群水平深入探讨配子发生的调控机制及其与人类生殖相关疾病的密切关系。成为国家重点实验室以后，针对我国生殖健康领域的国家重大需求，以“性腺功能与相关疾病”为主线，围绕配子发生和性激素生成这两个性腺的核心功能开展研究，遵循“从临床提出问题——到基础寻找答案——指导临床应用”的转化医学新思路，设置既相对独立又互为补充的四个主要研究方向。分别是：配子发生的分子机制，环境与遗传因素对配子发生的影响，不孕不育诊治与出生缺陷防范，生殖内分泌激素与相关疾病。
　　目前，实验室主任由胡志斌教授担任，学术委员会主任由清华大学孟安明院士担任，副主任由中科院动物所周琪院士、清华大学程京院士及北京大学乔杰院士担任。实验室现有固定人员86名，其中教授（含主任医师）50名，副教授（含高级实验师）16名。实验室人才培养和队伍建设成绩显著，拥有中国工程院院士1人，教育部长江学者奖励计划特聘教授3人、青年学者1人，国家杰出青年基金获得者7人，优秀青年科学基金获得者5人，原“973”及重点研发专项首席8人，5人入选国家级新世纪百千万人才工程。目前实验室拥有1个国家自然科学基金创新团队、1个教育部长江学者创新团队、3个江苏省“创新团队计划”引进团队。
　　自2011年以来，实验室承担国家级及省部级科研项目共245项，实到经费约1.69亿元，其中包括原国家“973”计划项目30项，主持国家自然科学基金杰青、优青、重大、重点和面上项目129项，国际合作项目6项，省部委项目73项。实验室共获得国家级奖励4项，省部委级奖励12项；获得国家专利31项；在国内外重要学术刊物上发表学术论文近600篇，其中在Cell、Nature、Nature Genetics、PNAS等SCI源刊物上发表论文500多篇，发表论文的总被引次数已达5000余次。
　　如今，实验室现有面积13000平方米，1500平方米的标本资源库和9900平方米的临床生殖诊疗中心。依托实验室管理的医药实验动物基地2万平方米，拥有符合国家标准的SPF级屏障大小鼠饲养环境，以及动物影像学、行为学等一系列先进的实验动物分析仪器设备。依托以上条件，实验室建立了完善的细胞生物学平台（包括SIM）、高通量测序平台、高通量蛋白质组平台、高性能计算平台、模式动物基因敲除平台、辅助生殖技术平台、出生队列资源库等，为开展高水平的研究工作提供了强有力的支撑。
　　经过多年的建设，实验室已形成了具备人才梯队、研究平台及运行经验的科研实体，产出了一系列重大科技创新成果，成为了组织生殖医学前沿研究、聚集和培养优秀科学家、开展学术交流、促进临床转化的重要基地。
　　

攻坚克难结硕果

　　多年来，生殖医学国家重点实验室紧密结合配子发生的分子机制和环境与遗传因素对配子发生的影响两个研究方向，对临床不孕不育的病理机制进行了深入探讨，并取得了丰硕的成果。
　　2018年5月21日，美国科学院院报（PNAS）在线发表了南京医科大学生殖医学国家重点实验室的最新研究成果，揭示MTOR信号介导的卵与卵泡体细胞之间的对话对颗粒细胞命运和卵子质量起重要的决定作用。
　　众所周知，卵子质量下降、卵巢早衰以及雌激素水平不足是导致女性不孕和内分泌紊乱等疾病的元凶，而其成因异常复杂至今尚不十分清楚。除了患者自身的遗传因素之外，还受到营养代谢与应激压力等环境因素的影响。
　　实验室长期致力于卵子和雌激素源头细胞—卵泡卵母细胞和颗粒细胞的发育研究，该研究聚焦于能够感应细胞内外包括营养与应激等在内的多种因素的重要的代谢调控通路——MTOR信号通路，探讨卵及颗粒细胞如何相互协调进而整合来自于其自身以及卵泡微环境中的多种复杂因素调控其发育。研究发现，虽然各发育时期卵内的MTOR通路为维持雌鼠育性所必需，但其作用机制却因卵母细胞发育时期不同而呈现惊奇的差异。处于最早发育时期的原始卵泡内的卵母细胞，并非如过去所报道的那样处于静息的“休眠”状态；相反，该期卵内存在依赖于MTOR通路的活跃的反应活动。该期卵内MTOR通路缺失导致卵母细胞内DNA损伤，卵泡发育缺陷并出现卵巢早衰，颗粒细胞逆分化为雄性睾丸支持细胞样的细胞。而生长期卵泡卵母细胞内的MTOR通路缺失却没有呈现这些异常表型，只是导致卵的减数分裂缺陷，以及卵子受精及支持早期胚胎发育潜能降低。另外，原始卵泡卵母细胞内的MTOR通路的缺失并不像之前文献所推测的那样影响原始卵泡的激活。
　　该研究前期发表在Journal of Cell Science的相关成果为深入研究卵泡微环境因素，特别是卵母细胞—颗粒细胞交互作用控制卵泡发育及卵母细胞成熟的分子机制提供了新思路，为临床探讨雌性不孕及卵巢功能不足（POI）等疾病的发病机理提供了有用的遗传学小鼠模型。
　　在这之前，实验室发现了卵母细胞中Stella蛋白在介导母源肥胖对胚胎表型影响过程中的分子途径，并在Nature Genetics杂志上发表了题为“Embryonic defects induced by maternal obesity in mice derive from Stella insufficiency in oocytes”的研究论文。
　　肥胖是全球重要的健康问题。人群中女性肥胖与早期妊娠失败以及出生缺陷等密切相关，但母亲肥胖是如何影响胚胎发育和子代健康的分子机制尚缺乏足够的认识。该研究首先利用高脂饲养（HFD）的雌性肥胖小鼠模型，证实母源肥胖导致了胚胎发育迟缓与阻滞；并通过组学比较分析了正常和肥胖小鼠卵母细胞中蛋白表达差异，发现HFD小鼠卵子中Stella蛋白含量显著减少。在此基础上，进一步揭示了HFD合子表观不对称性的建立出现了异常，表现为母源5mC水平下降及DNA损伤增加。在HFD小鼠卵母细胞中过表达Stella不仅能够部分阻断受精卵中的DNA甲基化异常，而且还改善了母源肥胖相关的胚胎发育缺陷。该研究对于揭示母源营养影响早期胚胎及后代发育的分子机制提供了新的基础理论，具有重要的科学意义和潜在的应用价值。该研究工作得到了南京医科大学沙家豪教授和郭雪江教授的大力支持。该课题得到了原国家“973”计划、国家重点研发项目以及国家自然科学基金项目的资助。
　　2018年10月，实验室在卵子质量研究领域又取得新突破。在继2012年首次发现并命名了能够同时调控哺乳动物卵母细胞成熟及遗传信息稳定传递的全新基因——MARF1(2012 Science; PNAS)后,经过6年的努力，实验室与复旦大学合作，解析了小鼠MARF1蛋白关键结构域的晶体结构，并首次揭示了其作为核酸酶在成熟之前的卵母细胞内行使着雕刻艺术家的责任——特异降解冗余的核酸打造完美无瑕的母源mRNA库，为产生一枚优质的卵子而默默奉献。该发现于10月18日在美国科学院院报(PNAS)正式在线刊登。
　　生殖健康不但关乎家庭的幸福指数还事关国民生计，立足我国生殖健康领域的实际情况，实验室将继续志存高远、求真务实、大胆创新，用科研守护国民健康的“核心”。