——记中国科学院动物研究所干细胞与免疫学实验室研究员赵同标

本刊记者　姜晓宏

　　
　　根据人才成长的一般规律，35岁左右的青年人才是最具激情，最富有创新能力的群体。2010年12月，中央人才工作协调小组批准通过了《青年海外高层次人才引进工作细则》，“青年千人计划”正式启动。该计划旨在大力引进一批有潜力的优秀青年人才，为今后10年至20年中国科技、产业的跨越式发展提供强有力地支撑。这些人才都是所从事科研领域同龄人中的拔尖人才，具有成为该领域学术或技术带头人的发展潜力。
　　2012年6月，因在诱导多能干细胞的免疫原性方面做了许多开创性的工作，如建立了新的基于附加体载体的非整合重编程技术、成功诱导建立小鼠和人的非整合iPS细胞系、首次发现了小鼠iPS细胞分化的自体同源组织具有免疫原性等，赵同标成功入选中组部第三批“青年千人计划”，那时离他35岁生日还有近5个月的时间。
　　同年，赵同标还收获了人生中另一项重要的荣誉，那就是由中国科学院、中国工程院等指导，院士等担任评委的2012“青年科学之星”银奖。这一奖项始于2009年，是中国第一个基于坚实证据的青年科学家评选活动，面向40岁以下的青年科学家，旨在为其提供被认可、激励的平台。
　　
诱导多能性干细胞：炙手可热的明星
　　
　　秦始皇派徐巿寻蓬莱求仙药，道家潜心悟道只求羽化成仙，埃及法老制作木乃期待灵魂归来，古今中外多少人都在追寻所谓的仙丹，灵药，人生果，幻想着“长生不老”？那么，“返老还童”真的能够在人类生命周期中发生吗？这种不切实际的愿望似乎只能出现在科幻片中：由著名导演大卫·芬奇执导，布拉德·皮特主演的2008年奥斯卡获奖影片《本杰明·巴顿奇事》，讲的就是一个婴儿一出生就是一副古稀老人的状态，被寄养在老人院，结果居然越长越年轻，最终变成了一个婴儿故事，只是结果未如所愿的实现长生不老的梦想——老人在变成婴儿后死去了。
　　虽然人类这一神话般的美梦不能在现实中实现，然而在构成人类生命基本单元的细胞层面上我们的的确确实现了“返老还童”。2012年的诺贝尔生理医学奖授予了英国科学家约翰—戈登和日本科学家山中申弥，以表彰他们在该领域的重大发现——成熟的体细胞能够被重编程到多能性状态。通俗的讲就是使末端分化的相对较老的细胞能够重新回到年轻态！
　　如果说21世纪是干细胞的世纪，那么干细胞领域中最璀璨的明星莫过于iPS（诱导多能性干细胞）。这项技术在短短几年间迅速发展并取得了基础和临床研究方面的多项重大进展，这种势如破竹的发展速度在整个生命科学领域内几乎可以说是无与伦比的。我们知道，每一个细胞的细胞核都包含有该物种个体发育所需的几乎所有的遗传信息（除存在于线粒体中的一小部分），对于同一个体的不同细胞而言，虽然它们的DNA序列都是一样的，但它们DNA、染色体以及核蛋白的模式、结构和修饰（化学修饰，比如甲基化、乙酰化、磷酸化和糖基化等）是不一样的，这些差异指引了这些细胞不同的命运，使它们可以分化成行使不同功能的多种细胞。
　　传统观点认为，在高等动物细胞发育分化的过程中，DNA、染色体以及核蛋白的改变基本上是一个不可逆的程序化的过程，正如同个体水平上一个婴儿，出生以后会不断地成长发育，渐渐成为儿童、少年、然后是青年、中年和老年。“重编程”正是将细胞发育分化的这一过程逆转，使细胞“返老还童”。
　　最早的体细胞重编程是在两栖动物——青蛙上实现的。1952年5月，美国宾夕法尼亚州费城的罗伯特·威廉姆·布里格斯和托马斯·约瑟夫·金在《美国科学院院报》上发表文章，他们成功地把一个青蛙的卵母细胞的核去除，并移入了一个青蛙的囊胚期体细胞核，之后将这个卵母细胞培养，使其最终发育成为了一个完整的个体。这是世界上首次动物克隆成功。英国著名科学家约翰—戈登将核移植的供体拓展到了成熟的末端分化细胞，从而首次证明了末端分化的动物细胞依然具有全能性。其后，在这个工作的基础上通过核移植技术，“多莉”羊诞生了。相比而言，在高等哺乳动物中实现克隆要远远复杂艰巨得多。
　　这种通过体细胞核移植的重编程方法不仅需要很精密的专业设备和非常娴熟的技术人员，而且需要有卵子做受体。因而领域内科学家们一直在思考：怎样才可以不用卵子、不进行核移植就能实现体细胞重编程呢？长期以来科学家们都在为实现这一目标而不懈努力，终于在2006年日本京都大学Yamanaka研究组成功的解决了这一世界难题：通过在末端分化的细胞内过表达四种转录激活因子（Oct4,Sox2,Klf4,cMyc），他们开创性地建立了诱导多能干细胞系，这种细胞系具有同胚胎干细胞相同的两个最重要的特性：自我更新和发育多能性。这一技术的出现成功避免了对人类胚胎的破坏，绕开了胚胎干细胞应用的伦理道德问题；与此同时，这项技术不仅为研究高等哺乳动物的发育分化机理、特殊遗传性疾病模型的建立、针对人类某些特异性疾病的药物筛选等方面提供了革命性的思路，也为以细胞替代治疗为基础的再生医学提供无限的组织细胞来源，有望解决临床移植的器官短缺问题。因此，诱导多能干细胞研究迅速成为干细胞研究领域的前沿热点。
　　
成果：引发国内外共同关注
　　
　　尽管近年来iPS技术不断发展，各种改良的重编程技术时有出现。然而利用早期重编程方法（借助于病毒载体介导的转染技术）产生的iPS细胞中，病毒载体会整合入iPS细胞的基因组，因而具有巨大的癌变风险。构建非病毒非整合技术诱导产生iPS细胞以用于临床是领域内至关重要也亟待解决的难题。早在2007至2010年，赵同标在美国加州大学圣地亚哥分校徐洋实验室做博士后时，就领队致力于这种非整合重编程技术的探索。其团队是世界上最早建立非整合重编程技术的研究小组之一，同时借助于这项技术率先开展了iPS免疫学相关研究，取得了一系列原创性重大研究成果。
　　这种基于附加体载体的非整合技术不但成功地诱导产生了小鼠的iPS细胞，而且在人的体细胞重编程中也获得了成功。值得特别提出的是，他构建的这种基于附加体载体的重编程方法不仅避免了运用原癌基因Klf4、cMyc和Large T，大大减少了iPS的癌变风险；而且能够稳定获得人的非整合iPS细胞株，为iPS技术的临床开发运用奠定了坚实的技术基础。
　　这项研究工作的重大意义在于，它首次阐明了来源于自体同源的iPS细胞亦能够产生免疫原性，纠正了长期以来iPS领域人们普遍认为的iPS细胞不具有免疫原性的错误推论；提示人们在临床开发iPS技术的时候亦要充分考虑iPS细胞来源于组织的免疫原性问题。这项出人意料的研究结果对于整个ES/iPS领域具有极其重要的指导性意义，使得人们必须重新考虑多能干细胞开发的免疫耐受诱导问题。iPS免疫原性问题同新近所发现的iPS基因组不稳定性、基因突变及表观遗传学异常等结论一起大大地促进了ES和iPS临床开发的安全有效性评估，为ES/iPS的临床开发披荆斩棘，提供了重要的理论依据。
　　这一研究成果发表在《自然》杂志上。《自然》杂志同期配发了哈佛大学干细胞研究中心Konrad Hochedlinger博士题为“iPS cells under attack”的封面评论文章。这一项研究成果的发表立刻引起了国际同行专家的广泛关注和热烈讨论。多家国际著名媒体对其进行了广泛报道，其中包括Nature News, Scinece Now, New York Time, New Scientist, Science Daily, Discover Magzine, UK Guardian, USA today等众多国际知名期刊和媒体。此外基于这项工作的重大意义，国际上许多实验室纷纷投入到这个领域的研究中。2013年Nature发表了日本科学家最新的研究结果表明：由iPS体外分化的心肌细胞能够诱导严重的免疫排斥反应发生。这项最新的研究成果一方面验证了iPS免疫原性的结论，另一方面大大增强了科学家对这个科研领域的重要性及紧迫性的认识，众多的研究小组纷纷投入到这一研究领域。
　　
成长：从负笈海外到带领团队
　　
　　在“生命”这个词语上确实笼罩着一层瑰丽的光圈，它的起源，它行使功能的机制等各种问题，都令科学家们神迷醉往。与“生命”结缘之后，赵同标明知会经历“凤凰涅槃”般的磨炼，却依然一路向前，将“做能被领域记住的工作”视为终身职业梦想。赵同标说：“做科研不但要有明确的目标，还要有十年磨一剑的精神。任何科研的突破都不可能一蹴而就，需要长期的坚持和努力。既然选择了从事生命科学研究，就一定会踏实地做好科研工作。”
　　谈起当初为什么放弃国外优越条件回到祖国时，赵同标说：“从出国的那一刻起，我就决定了要学成回国，因为我的祖国是我的家；而且，我们的祖国正处在飞速发展时期，急需各行各业的建设者，如果不能够为正在日新月异迅速发展壮大中的祖国做点事情会是人生中最大的遗憾，所以回国就成了理所当然的事情。”
　　对赵同标来说，在一个拥有充分自由度的环境中与志同道合的同事一起继续从事自己深爱的工作，是梦寐以求的。2012年6月，赵同标入选中组部第三批“青年千人计划”加盟中国科学院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室，成立干细胞与免疫学研究组，主要从事干细胞与免疫学研究。回国前，他就在该领域，尤其在对诱导多能干细胞的免疫原性及CTL和NK细胞介导的靶细胞杀伤等做出了开创性的研究。在Nature, Proc Natl Acad Sci USA, Trends Cell Biol等国际主流杂志发表多篇论文。
　　回国后，赵同标带领实验室科研人员及研究生围绕多能干细胞的重编程、自我更新和发育分化等重要科学问题，运用分子生物学、生物化学、细胞生物学、遗传学和免疫学等手段，致力于开展多能干细胞的基础和临床应用研究。实验室研究方向主要集中于干细胞临床开发的免疫学基础、细胞重编程的表观遗传学基础，以及多能干细胞的定向分化等方面。
　　
未来：肩负使命　一路前行
　　
　　谈及学科未来的发展问题，赵同标表示，我国在干细胞基础研究和应用领域具有十分有利的形势：政府对基础及应用研究的大力支持，比较丰富的干细胞资源库，具有国际竞争力的核心干细胞技术，还有研究成本相对低等等。然而，目前我国在干细胞应用上仍面临诸多障碍：干细胞临床治疗标准尚未出台，相应的制度保障亟待建立；一些假冒干细胞治疗的存在等等对干细胞治疗的前景极为不利。结合他本人的研究背景，他希望借助国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院等项目的资助，通过自己和团队成员的共同努力，带领实验室在干细胞临床转化这一领域占领一席之地。
　　除了担任中科院动物所的研究员之外，赵同标还是中国科学技术大学兼职博导。无论是科研、管理，还是教学工作中，赵同标都兢兢业业，尽职尽责。他告诉我们：“在教学上，我认为作为一名研究生导师最主要的职责是激发学生的主观能动性和创造性，你的观点要能够激发学生的创新精神，而不是单纯的传授知识，授人以渔远胜于授人以鱼，要培养学生分析、解决问题的能力，培养学生独立从事科研工作的能力，而更高层次的要求就是培养学生发现和提出科学问题的能力。”
　　赵同标说自己是一个希望静下心来从事生命科学领域研究，追寻并享受科学之美的科研工作者。对于未来，他并没有给自己太多的设定，他说，科研领域除了需要坚忍不拔的精神之外，还需要自由的心灵，天马行空的思维会让你快乐地享受看似枯燥的科研生活。自然界的规律是美丽的，科研就是探索自然规律的过程，而众多存在的自然规律交织在一起就构成了科学，科学是美丽的。
　　虽然对赵同标的采访时间并不长，但我们深感这个年轻人坐得住、静得下、耐得住寂寞，这一点在科研工作中弥足珍贵。坦率地讲，他从事的是基础或者应用基础研究，然而基础研究是所有先进技术产生及应用的前瞻性探索，衷心地希望他所从事的干细胞与免疫研究能够为干细胞的临床转化做出一份贡献。这是一个值得人们关注和为之祝福的青年科技人才，我们相信，是金子，就一定会发光的。
　　
专家简介：
　　赵同标，中国科学院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室干细胞与免疫学研究组组长，中国科学技术大学兼职博导。对诱导多能干细胞的免疫原性及人颗粒酶K介导的靶细胞杀伤研究作了开创性的工作。在Nature, Proc Natl Acad Sci USA, Cell Death Differ, Trends Cell Biol等国际主流杂志发表多篇论文,论文它引500余次。现主持国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院等多项科研课题。主要从事多能干细胞的基础与临床应用研究。