——记中国农业大学理学院化学系教授覃兆海

　　□　李晓文

　　
　　作为农业生产中不可或缺的重要物资，农药在农业生产中扮演着重要角色。世界各国的农业发展实践证明，农药是农业稳产增产、提高农产品品质和劳动生产率的关键因素，充分合理地使用农药也成为促进农业发展行之有效的途径。中国作为一个农业大国，现有近4000家农药生产企业，共登记有3万多个农药产品，是世界上最大的农药生产国。然而，在这些数据的背后，却隐藏着我国农药行业无奈与难言的尴尬——中国农药在国际市场上始终是空有数量而缺乏有竞争力的品牌。
　　究其原因，中国农业大学理学院教授覃兆海给出了这样的答案：“中国农药企业在靠近原材料的低端产品方面具有一定的竞争力，而附加值高、加工深度以及技术要求高的产品领域基本上被国外农药巨头占据。长期以来，出于竞争压力和自身实力等原因，许多企业更乐于生产一些‘短平快’的产品，而没有投入更多人力财力去研发更高端的产品。因此，缺乏过硬的具有独立知识产权的新产品做支撑，导致我国农药无法跻身世界领先地位。目前国际上具有农药创新能力的国家主要有日本、德国、美国、瑞士和韩国等，中国近年来虽然有些突破，但距离国际先进水平依然差距明显。”
　　作为一名在新农药创制领域埋头耕耘数十年的科技工作者，覃兆海对中国新农药创制存在的“短板”，以及如何补齐“短板”突破重围，进行着不懈的思考。多年来，带着这份思考，在新农药创制工作中，他“翻山越岭”，为中国农药发展献上了一份属于自己的力量。而对于这些年的科研所获，他表示，新农药创制要经过活性、毒性、环境生态影响等重重关卡的考验，的确是一个艰难的过程，并不像一般人想象的那么简单。在攻关过程中，要有“不破楼兰终不还”的执着，要有不气馁、不放弃的精神，坚信再难的关卡，终会被攻破。现在的覃兆海仍要在新农药创制中频频“闯关”，继续坚守在新农药创制的最前线。
　　

阔步向前高扬帆

　　作为20世纪80年代初的大学生，覃兆海最初的志向是“以文报国”，在被录取到化学专业后不久，他提出了转入中文系的申请，但事与愿违。“那个年代，申请转专业不是一件容易的事，几经波折没有成功后，我就安心学化学了，并最终进入药物合成领域。在这个领域越钻越深后，对此的兴趣也就越加浓厚，把它做好的决心也就越坚定。”覃兆海笑着说。人们常说，上帝为你关闭了一扇门，自然也会为你打开一扇窗。在覃兆海的文学之门被关闭之后，一扇崭新的明窗也为他敞开。通过这扇窗，他看到了有关新农药创制的另一番靓丽风景。
　　经过几十年的快速发展，中国农药行业已经发生了翻天覆地的变化。现在，国内所生产的农药产品品种繁多，不仅满足了国内农业发展的需要，向外出口的增长态势也在逐年攀升。然而，这并不能说明我国农药行业可以比肩外国，领先世界。覃兆海介绍说，我国农药出口产品绝大多数是以原药形态先行进入跨国公司，再由对方用自有品牌转手卖出或深加工成制剂出售，这样我国农药企业实际上担当的是贴牌生产的角色。
　　“出现这种情况，其实都囿于国内缺乏过硬的具有独立知识产权的农药新产品，使农药在国际市场上缺乏品牌效应。而要改变目前农药行业的现状，加大新农药产品研创力度，尽快树立起国产品牌大旗是重中之重。”在覃兆海看来，中国应加大新农药研发投入，研发出一批具有自主知识产权的新型化合物，并进行产品登记，才能使中国农药在世界市场占有主动权。覃兆海始终将自己的所说所想付诸实践，几十年如一日，从不止步。
　　

攻坚克难创新药

　　科学的大道上从没有平坦的道路，只有不畏艰辛、劳苦登攀的人才有希望到达光辉的顶点。对科技工作者来说，攀登科研高峰，在攻坚克难之外，还需要沉得下心来，坐得住冷板凳。
　　“科学研究一般是长期项目，少则几年，多则十几年。要想实现科研突破，需在漫长的探索过程中保持耐心与勤勉，脚踏实地去完成每一项工作。”覃兆海如是说。他所取得的这些成果正是经过漫长科研攻关的所获。
　　要保证粮食单产和质量，农药的使用必不可少。但我国农药生产起步晚，总体发展是跟着国外“跑”，并且大部分农药产品也都是仿制出来的。在“十五”之前，国内生产和实用的农药品种中，具有自主知识产权的创制品种几乎为零。然而，随着国内外知识产权保护力度逐步加大，仿制要必然要付出高昂的专利费，这些费用必定会加重老百姓的经济负担；另外，农药主导权掌握在外国手中，也存在很大的不安全和不确定因素；同时，在国外新品种专利外钻空子往往效果并不理想，也无法解决根本问题。在这样的情势下，我国农药产品从仿制走向创新实在是势在必行。
　　覃兆海从对吡啶类化合物的研究着手，开始了新农药创制研究。经过无数次实验、探索，他带领课题组创制出了新型杀菌剂丁吡吗啉。在覃兆海的科研生涯里，2018年4月23日是值得庆祝的一天。这一天，丁吡吗啉原药及其20%悬浮剂获得了国家农药正式登记证。这标志着我国又一个具有完全自主知识产权的新药品种正式进入了农业生产应用领域。这一成果并非一朝一夕所能取得，而是经过十多年勤耕苦研结出的硕果。
　　丁吡吗啉是一种含有吡啶杂环的丙烯酰胺类杀菌剂，对各类作物疫病、霜霉病、炭疽病以及烟草黑胫病等具有优异的保护和治疗效果，覃兆海课题组创制的丁吡吗啉已经获得我国农药品种正式登记。同时，该产品具有影响病原菌细胞壁合成物质极性分布和影响其能量合成的双重机理，抗性风险较低，是首次发现的具有抑制线粒体呼吸链复合物III功能的CAA类杀菌剂，并且其具有不同于已知复合物III抑制剂的新的作用位点，对于新复合物III抑制剂类杀菌剂的开发具有重要意义。
　　“通过研究，我们发现它是一个双作用机理的杀菌剂，是第一个发现的CAA类线粒体呼吸链细胞色素c还原酶抑制剂。”覃兆海对此感到十分欣慰。
　　具有我国自主知识产权的新型杀虫剂戊吡虫胍，也是覃兆海多年科研探索所得。戊吡虫胍对各类蚜虫、飞虱、木虱、叶蝉等农业害虫具有优异的防治效果，并已获得我国农药品种临时登记。覃兆海介绍说，该产品不仅可作用于烟碱乙酰胆碱受体，也可作用于钠离子通道，抗性风险较低。尤其难得的是，戊吡虫胍对蜜蜂非常安全，适合在作物花期使用，是新烟碱类杀虫剂的理想替代产品。
　　除了在杀菌剂与杀虫剂上倾注研究心血外，覃兆海还把研究目光投向了植物生长调节剂。通过探索，他创制了具有我国自主知识产权的新型植物生长调节剂苯并异脱落酸。他说，适量的植物生长调节剂对植物本身来说是有利的，但是，如果乱用、滥用就会适得其反。他们所研制的新型植物生长调节剂苯并异脱落酸在种子萌发、幼苗生长、抗性诱导、葡萄转色等方面的性能全面超越天然脱落酸，且克服了天然脱落酸容易体内代谢失活的结构缺陷，使得其作用时间更持久。目前，该产品也正在产业化开发和产品登记进程中。
　　新农药创制是一项艰难复杂的系统性工程，而新农药分子的设计是该工程的源头，也是最重要的一环，在新农药的创制历史中，先后发展出了随机合成法、天然产物优化法、类同合成法、生物合理设计法、活性亚结构拼接法、组合化学法及中间体衍生法等多种分子设计理念和方法，为农药品种的创制做出了重要贡献。随着社会的发展和竞争激烈程度越来越高，如何实现化合物的快速合成和筛选成为广大新农药创制工作者孜孜追求的目标，发展新的分子设计理念成为必然趋势。瞄准这一趋势，在创制新农药的同时，覃兆海在国内外首次提出了“分子插件”的概念，并成功将其应用于新药设计研发。
　　分子插件是指含具有结构多样性衍生化功能官能团的分子，利用这些分子可通过简单的化学反应而衍生出各种高活性化合物。据覃兆海介绍，分子插件的目的是将功能基团模块化，便于快速衍生和筛选，大大缩短农药的创制周期，从而满足日益激烈的竞争要求。他们所提出的“分子插件”法具有速度快、效率高的特点，通过该方法他们建立了吡啶芳酮、芳氧吡啶乙酮、芳基吡啶胺等多个分子插件数据库，产品深受市场欢迎。“我们也利用这些插件开发了数个具有高活性的杀菌、除草、杀虫候选化合物，目前正在进行进一步评价中。”
　　十年磨一剑，砺得梅花香。经过多年的探索，如今，年过50的覃兆海在新农药创制中取得了众多成就，除创制新型杀菌剂丁吡吗啉并获得了国家农药正式登记证外，在2017年1月20日，覃兆海课题组开发的新型杀虫剂戊吡虫胍也获得了国家原药及其制剂的临时登记证；同时，戊吡虫胍和苯并异脱落酸也正在进行示范推广；另外，覃兆海课题组还先后开发转让了恶霉灵、精甲霜灵等产品的生产技术，为企业创造了丰厚的利润。
　　在别人的墙基上砌房子，再大再漂亮也可能经不起风雨，甚至会不堪一击。覃兆海说，我国农药行业站在别人墙基上堆房子的时间已经很久了，现在是加强对新农药创制基础性工作方面的研究力度，创制出更多的具有自主知识产权的农药新品种的时候了。而在埋头创制农药新品种的同时，如何使创制的农药产品更好地进行产业转化，走向市场服务百姓，又成为了他进一步思考的问题。
　　

走向市场寻发展

　　“从一开始做新农药研发，我就是奔着产品，奔着实用去的。”覃兆海如是说。把自己的研究成果推向市场，让老百姓用得起，放心用，是他一直前进的动力与目标。在新农药创制方向上，他们对市场需求还不够了解，因此，在后续工作中，他们将在成果产业化、市场化上做更多功课，来实现实验室与市场的完美对接。
　　随着市场的发展和需求的多元化，农药行业的发展也面临着转型和升级。在这样的背景下，覃兆海认为他们要做的是，与企业积极合作，共同应对市场变化，满足农业发展所需。“我们做产品研发，而产品从实验室走向市场应用，产品售后服务则由企业来负责。因为企业比我们更了解市场需求和市场动向。这样的分工将使新农药创制进行得更顺利。”覃兆海说。
　　新农药创制从来不是一件容易的事，而是一个高风险、高投入和长周期的事业。据国外统计，每开发一种新农药，一般需要合成2万～5万个化合物，经过温室、田间试验等药效评价、急性至慢性卫生毒理学测试、蜂鸟鱼蚕等环境评价试验、市场预测和风险评估等过程，至少需要8～10年的时间，投资近10亿美元，难度可想而知。就像在采访中覃兆海教授所说：甚至说你在最后拿出来的产品还不一定特别亮眼，但要真正把农药正式登记证拿到手，非常费劲，没有经过“九九八十一难”是不可能的。他还告诉记者，当今农业发展与环境保护对新农药研制提出了新的需求和挑战，在这种挑战下，在新农药的创制过程中，找到一个新的高活性化合物并不是最难的，最难的是随着人们对环保、安全的要求不断提高，很多新化合物由于毒性等问题都不得不被淘汰，真正能够被保留下来的是凤毛麟角。
　　尽管新农药创制如此难，但覃兆海没有半途而废。一直以来，他始终追求自己的研究能够“上得书架，上得货架”。所谓“上得书架，上得货架”也就是人们常说的顶天立地做科研。“上书架”是对科学有用的成果，“上货架”则是有实际应用价值的成果。然而，既要做到“上得书架”，又要做到“上得货架”绝非易事，要避开科研领域的浮躁现状，在一个方向上深挖下去、打持久战，只有这样才能在自己所做的科研方向上有所建树，也才能让自己的研究成果更好地服务社会所需。在覃兆海看来，很多时候做研究有种“千里走单骑”的感觉，最初基本上是一个人扛着这一旗帜往前走，慢慢地跟进的人才会变多。这个过程可以说很难熬，但只要把自己的“阵地”坚守住，终会拨开云雾见月明，收获成功。
　　“现在有些‘游击科研工作者’，总是跟着领域里流行的方向跑，甚至流行什么就转过去做什么，这样可以很快发表一些论文，但往往几年过去后发现自己像狗熊掰棒子一样做了多少扔了多少，发表的论文自己都懒得看，最后没有留下多少值得自己骄傲的东西，更没有形成自己的特色。而那些踏踏实实在一个领域里耕耘的人，反倒是有了一些积累和特色。所以，只要在最初能坚持下来，就算开始启动比较慢，但慢慢就会加速度前进，论文的数量、质量会得以提升，也可得到实用的成果进行转化。国际上新的东西我们当然需要跟进，但一定要有超车意识，而不能一味跟车。”
　　在经过前十几年的积淀后，如今，覃兆海团队逐渐迎来了成果爆发期。面对这一项项科研成果，覃兆海说：科研工作就要敢于啃硬骨头，敢于涉险滩、闯难关。最困难的时候坚持过去了，离盛果期也就不远了。后面的科研工作中，他在把丁吡吗啉大力推向市场的同时，还要研制更多的新农药品种，并积极把成果进行产业化，做一位脚步不停的科研攀登者。