——记中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所研究员李卓荣
　　
□　肖贞林  孙欣欣

　　
　　
　　这是一个最好的时代，也是一个最坏的时代。
　　崇尚竞争，鼓励主动，“酒香不怕巷子深”的老话被重构为“酒香也怕巷子深”。被时代洪流夹裹着的人们，或心甘情愿，或身不由己，在各自的舞台上竞相表现，不无焦虑和惶恐，亦有对安心致远者的敬畏与向往。
　　因此，当有幸采访到李卓荣老师时，她平和无争的心态、宁静安然的气质，无一不使记者感受到这个时代下科研工作者耐住寂寞、撑起理想、不负年华的可贵与敬佩。
　　
只问初心，无问西东
　　担任着中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所副所长的李卓荣，成长之路看起来并无太多特殊之处。
　　与那个年代所有用“知识改变命运”的人一样，1977年恢复高考，使李卓荣有了努力的目标和方向。“于是高中学习更刻苦了，但当时没想过能考到北京医学院，那可是北京的学校，太‘遥不可及’了！”从小在河南出生、长大的李卓荣觉得能考取一所郑州的大学就很满意了，但慧眼识英的老师主张她报考更好的学校。果然，李卓荣于1979年考上了北京医学院，成为当地第一名考取北京学校的学生，被分到学校的药学系药物化学专业。对于喜欢化学且化学成绩最好的李卓荣来说，得偿所愿。
　　李卓荣之后的成长看起来一路顺遂：大学毕业后分配到中国医学科学院抗菌素研究所工作，两年后考取中国协和医科大学微生物药学研究生，师从张致平导师；20世纪90年代分别前往日本和美国进修和访问。实习研究员、助理研究员、副研究员、研究员，中国医学科学院医药生物技术研究所副所长，这条艰辛的科研之路，李卓荣走得清晰而自信。在30多年的科研工作中，兢兢业业，只问初心，无问西东，是其一直秉承的工作态度和做人原则。
　　在早期的科研工作中，李卓荣主要参加或主持研发了诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、加替沙星和帕珠沙星等一系列喹诺酮类抗菌新药，获得原料药及制剂新药证书多件。其中，仅氧氟和左氧氟沙星的销售额就达到了50亿元之巨。喹诺酮类抗菌药物的研究开发为改善国民用药发挥了重要作用，产生了良好的社会效益和经济效益。其中，“诺氟沙星新工艺研究”获得国家科技成果证书、原卫生部科学技术进步奖三等奖、国家中医药管理局科技进步奖三等奖；“依诺沙星及其制剂”获得国家中医药管理局科技进步奖三等奖，“氧氟沙星及其制剂”获得中国医学科学院中国协和医科大学科技进步奖一等奖。
　　2000年主持研究室工作以来，在创新药物的应用基础研究与产品研发方面，厚积薄发的李卓荣同样取得了重要进展和突出成绩。期间，她紧跟国际医药科技发展动态，围绕国家科技长期发展需要，进一步明确了走自主创新药物研究的道路，带领团队成功实现从仿制到创新的转变。
　　近些年来，李卓荣带领团队，在新机制新靶点小分子活性化合物的设计、合成与活性筛选研究中进行了大量系统的创新工作，获得多项国家重大课题基金的支持，发表了一系列研究论文。尤其是李卓荣领导的细胞靶点（Hsp90,hA3G,IMPDH,硫酸软骨素N-乙酰半乳糖胺基转移酶等）抗病毒药物、促进骨形成抗骨质疏松药物和抗耐药菌药物研究，得到了多个进入临床前评价研究的候选药物，研究进度处于国际先进行列。
　　她还领导开展了抗病毒新药ODE-TFV及抗骨质疏松新药G39的转化应用研究，其中，ODE-TFV获得临床批文（原料药和片剂）进入临床研究。抗乙肝药物IMB0523、抗丙肝药物L0909和抗耐药菌药物AL0912等多项创新药物品种进入临床前开发研究程序。
　　因表现优异，李卓荣2006年当选北京市崇文区（2010年并入东城区）第十四届人民代表大会代表, 2009年获得国务院特殊津贴专家，2012年获得中国医学科学院北京协和医学院“成果转化贡献奖”，2015年被聘为黑龙江省特聘专家，2015年获原卫计委优秀党员，2017年入选国家卫生计生突出贡献中青年专家。
　　她先后负责主持了国家自然科学基金8项、原国家“863”计划1项、重大新药创制3项。近十年来，李卓荣在Hepatology、JMC、EJMC等国内外学术期刊发表论文130多篇，获得中国专利证书25项，美国、欧洲等国际授权5项，并先后担任中国药学会生化药物专业委员会、药物化学专业委员会委员，《药学学报》、《中国药物化学杂志》、《中国抗生素杂志》、《中国医药生物技术杂志》和American Journal of Pharmacology等学术期刊编委。
　　记者曾经采访过多位从事科研工作的专家，留下最深印象的，是科研路上的寂寞、艰辛和考验，每一项使人艳羡的成果背后，往往是常人难以企及的心血和付出。这条科研之路，注定没有人会成为特例。而在李卓荣这份优异的“成绩单”面前，她对自己过往的付出往往一语带过，采访中讲得最多的，是对身边帮助过自己的人的感谢、感恩之情。
　　至今，她仍记得高考时建议自己填报北京学校的老师，去北京报到时路上遇到的好心人，上大学、读研时的导师，工作后的领导，身边的同事，李卓荣在采访中不止一次提及这些人对自己的帮助：“我对党、对国家、对社会一直充满感恩，我真的是觉得我这一辈子特别幸运，在成长道路上总是遇到各位‘贵人’。”
　　喜欢安静工作的李卓荣“平时不怎么出门，除非必须亲自到场的会议”，眼下，在过往成果的基础上，李卓荣又带领团队开始了一系列全新的挑战。
　　
却顾所来径，苍苍横翠微
　　——新型抗耐药菌药物的研究
　　“二战”时，抗生素曾经被誉为“最伟大的医药发明”。但时至今日，随着人类越来越多地使用抗生素，导致很多细菌的耐药性也越来越强，成为目前全球最紧迫的公共卫生问题之一。
　　2014年9月，美国为应对抗菌药耐药，曾公布了一项为期5年的国家战略。而在中国，每年就有超过8万人死于耐药感染。据英国抗菌药物耐药评估委员会估计，如果目前的情况不能得到改善，到2050年，中国将有100万人、全球将有1000万人遭遇抗菌素耐药问题，造成的损失达100万亿美元。
　　2016年9月5日，在二十国集团领导人杭州峰会上，抗生素耐药性问题也被提上议程。由此可以看出细菌耐药性已经成为全球严重的公共卫生问题，我国临床细菌耐药性问题表现得更为突出。
　　在如此严峻的临床细菌耐药形势下，李卓荣带领课题组开始了“新型低电荷低毒性高活性碱性多肽抗耐药菌化合物的合成与活性研究”，并得到国家自然科学基金的项目资助。
　　在临床细菌耐药性问题中以革兰氏阴性耐药菌感染最为严重。2017年2月27日，世界卫生组织（WHO）发布题为“Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics”（“全球抗菌药物耐药菌优先性列表及新药研发指南”）的报告。报告中公布了首份急需研发新抗生素的重点病原体清单，旨在指导新型抗生素的研究、发现与开发。专家们根据病原体的种类和耐药性类型，将12种细菌分为3个急需等级：危险、高和中等，提示我们迫切地需要新的抗生素来治疗这些严重的耐药细菌。
　　其中，危险等级包括3类细菌：鲍曼不动杆菌（碳青霉烯耐药）、铜绿假单胞菌（碳青霉烯耐药）和肠杆菌科细菌（碳青霉烯耐药、三代头孢菌素耐药），这3类细菌属于多药耐药（MDR）革兰阴性菌。此外，2009年以来新发现的携带新德里金属β-内酰胺酶1（NDM-1）基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌，也被称为“超级细菌”，同样属于多药耐药革兰阴性菌。该类细菌对目前临床使用的几乎所有抗生素具有广泛耐药性，仅对富含碱性氨基酸的环状脂肽类抗菌多肽（如多粘菌素）和替加环素敏感。因此，临床急需新的抗生素来治疗这些严重的耐药细菌。
　　临床使用的碱性环状脂肽类抗菌多肽的代表药物是多粘菌素B和黏菌素（多粘菌素E）。多粘菌素于1960年代开始应用于临床，是一老抗生素，近年来，使用多粘菌素治疗多药耐药革兰氏阴性菌引起的严重感染取得较好疗效，成为临床治疗多药耐药革兰氏阴性菌引起感染的“最后一道防线”。由于其上市时间较早，缺乏系统的成分、药效学和毒理学评价，量—效关系与构—效关系、量—毒与构—毒关系不明确，临床使用中毒性风险控制缺乏科学依据，肾毒性问题影响了其在临床中的广泛使用。临床用多粘菌素B或黏菌素为微生物发酵产生的多组份混合物，微量成份达30多种，成份复杂是造成毒性风险不可控制的主要原因。
　　在课题研究中，李卓荣带领课题组采用固相合成法，首次对天然碱性多肽类化合物的单一组分进行了系统的合成制备、生物活性测定及构效与构毒关系分析，发现降低特定位点氨基酸的疏水性，可以在提高抗菌活性的同时降低肾毒性，该发现为以前不曾知晓的新的构效和构毒关系，并在上述研究发现的基础上，首次采用降低碱性氨基酸数（正电荷中心数）与降低特定位点氨基酸的疏水性相结合的策略，设计合成并筛选得到了新型低电荷低毒性高活性的碱性多肽抗耐药菌化合物AL0912，实现在提高抗菌活性的同时降低了毒性，为治疗临床耐药菌感染提供新的候选药物。
　　传统观念认为，多粘菌素类药物在生理条件下带正电荷的氨基是其发挥抗菌作用的关键，同时也是肾毒性产生的重要原因，即正性电荷越多抗菌活性越强，同时肾毒性也越强。
　　AL0912的发现对该类药物的构效关系的认识具有突破性贡献。AL0912作为新型抗G-耐药菌药物的临床前研发工作正在开展，并得到“十三五”重大新药创制重大科技专项的立项支持。
　　——开发抗骨质疏松症药物
　　随着国人寿命延长和老龄化社会的到来，骨质疏松症已成为危害国民公共健康的严重社会问题。骨质疏松在我国60岁以上人群中发病率为56%，其中女性发病率高达60%至70%。目前，我国约有2.1亿人存在低骨量问题，50岁以上人群约有6944万人患有骨质疏松症。但由于骨质疏松诊断设备相对缺乏和人们认识的不足，我国只有约1/5的骨质疏松骨折患者得到相应的治疗。
　　临床上使用的抗骨质疏松药物主要是类雌激素药物（雷洛昔芬）和瞵酸盐类药物（阿伦瞵）。类雌激素药物对于绝经后妇女骨质疏松具有较好治疗效果，但长期使用有引起子宫出血和乳腺癌的危险。双瞵酸盐类药物通过快速填充作用覆盖在过度吸收的骨骼表面，减少骨吸收陷窝深度，抑制破骨细胞的募集和活性，并抑制骨吸收，快速改善症状并减少骨折发生率。吸附的瞵盐并不能转化成正常的骨组织，只能暂时缓解骨质疏松症状，不能从根本上产生治疗作用。因此，目前临床上缺乏促进骨形成的抗骨质疏松药物。
　　骨形成发生蛋白BMP-2能够促进新骨形成及骨的层次化，在骨细胞分化过程中起关键作用。BMP-2除了直接促进成骨细胞的分化外，还能促进其他成骨因子（骨诱导蛋白、核心结合因子α-1等）的表达，并能诱导间叶细胞中成骨细胞的分化与幼骨的重塑。美国FDA于2004年认可BMP-2与可吸收胶原海绵复合物用于临床治疗开放性胫骨骨折。但目前骨形态发生蛋白仍没有理想的载体，需要根据临床要求选择合适的材料，存在用量大、半衰期短且价格昂贵等基因治疗的共性问题。
　　为获得具有促进骨形成作用的新型抗骨质疏松药物，李卓荣研究组开展了以BMP-2为靶点的抗骨质疏松药物研究，发现苯并噻酚类化合物G39具有明显上调BMP-2的活性，其对去势大鼠、快速老龄化模型小鼠、糖皮质激素致大鼠骨质疏松模型等多种动物模型体内都显示确切治疗效果，具有良好的开发应用前景。项目研究得到国家自然科学基金、重大新药创制和浙江医药新昌制药厂的资助。研究成果获得系列专利授权，并在JMC、EJMC、BMCL等国际刊物发表。
　　——广谱抗病毒药物研发
　　病毒耐药以及病毒性突发传染病的不断出现，对人民健康与国家安定造成严重威胁。目前上市的抗病毒药物大都针对病毒靶点，在病毒性疾病防治中发挥了重要作用。但是，造成临床感染的多数病毒尚无治疗药物，加之现有抗病毒药物耐药性的出现以及加之新型病毒的不断出现，抗病毒治疗仍然面临巨大挑战，迫切需要新型广谱抗病毒药物的研发。
　　病毒具有严格的细胞内寄生性，形体微小的病毒缺乏细胞结构，缺乏完整的酶和能量系统，病毒要利用宿主的酶和能量系统完成其自身的复制。近年来，参与病毒复制各个环节的有关宿主细胞因子得到广泛研究，以这些宿主细胞因子为靶点的抗病毒药物研究受到了越来越多的关注。
　　以宿主细胞蛋白为靶点的候选药物将具有以下优势：广谱抗病毒作用，对耐药株有效和不易发生耐药，可能清除病毒，以及可用于病原尚未被鉴定的突发性病毒传染病。基于宿主靶点的广谱抗病毒药物发现是抗病毒药物发展的长期目标，然而由于可能的毒副作用，以及体内抗病毒作用往往不如病毒靶点药物来得强和来得快，对宿主靶点药物的研发也存在质疑。
　　李卓荣课题组多年来针对人热休克蛋白90（Hsp90）、次黄嘌呤脱氢酶（hIMPDH)和载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多样肽3G(hA3G)开展了抗病毒药物的分子设计与活性研究，发现一些具有深入研究价值和开发应用前景的候选分子，相关靶点的药物研发进程处于国际先进行列。
　　在基于hA3G的抗病毒药物研究中，借助计算机辅助药物设计手段，合成了“Y-X”为酰胺、酯、磺酰胺片段及碳—碳连接的双芳基目标化合物数百个，对合成得到的化合物的抗病毒活性与抗病毒谱进行了筛选研究，其中，多数化合物对HIV-1、HCV、流感病毒、Cox病毒及EV71病毒等具有强抑制作用；并对部分活性化合物的药代特性及毒性等进行了初步评价研究，研究得到开发候选药物IMB0523。候选药物IMB0523对HBV、HCV、流感、EV71及柯萨奇等多种病毒具有广谱抑制活性，作为乙型肝炎治疗药物的临床前开发工作全面展开。IMB0523的作用机制为稳定宿主细胞的固有抗病毒限制因子hA3G，hA3G具有胞苷脱氨酶活性，催化病毒胞嘧啶核苷脱氨基突变成尿嘧啶核苷，使病毒不能继续正常复制。因此，上调hA3G胞内水平的化合物将具有广谱抗病毒和对耐药病毒有效的特性。前期研究结果显示，该化合物具有强的广谱抗病毒作用，鸭肝炎模型体内活性强而且持久、毒性较低。乙型肝炎病毒感染至今尚无根治药物，IMB0523通过提高宿主固有免疫因子发挥抗病毒作用，对于HBV的清除或将有利。该品种的临床定位为与病毒DNA聚合酶抑制剂类药物联合使用。研究工作得到国家自然科学基金、重大新药创制和中国药学会—以岭创新基金支持。获得中国、美国、欧洲、日本、加拿大及澳大利亚等14个国家的化合物专利授权，相关研究论文在Hepatology、EJMC、APSB、Antivir Chem Chemother等杂志上发表。
　　——实现产业化，造福社会
　　从事药物研究，最令人欣慰的成果无疑是成功实现产业化，造福社会。李卓荣多项成果的成功转化，为她的科研生涯增添了浓墨重彩的一笔。作为项目负责人，李卓荣带领团队于2010年实施“新型抗骨质疏松药物G39的研究开发”和“新型抗病毒药物ODE-TFV的研究开发”两项创新药物的成果转让。
　　这两项成果均获得中国专利授权，具有自主知识产权。
　　小分子药物G39通过上调骨形态形成蛋白（BMP-2）促进骨骼形成，改善骨质疏松症状，其作用机制和结构类型均与临床药物不同。G39转让给浙江医药新昌制药厂。
　　ODE-TFV为非环核苷类乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂，是新结构化学合成抗乙肝药物，其在口服生物利用度和体内外抗病毒活性方面较临床药物具有明显改进。ODE-TFV转让给爱健克斯生物科技(上海)有限公司。
　　成果的成功转化将为骨质疏松症患者及乙型肝炎患者提供新的治疗手段和选择。
　　
时光不语，静待花开
　　至今，李卓荣已经培养了博士研究生25名，硕士研究生19名。关于人才培养，她的话使人深省：“我最反对的就是把学生当‘劳力’。”
　　平时从不抱怨，也很少有负面情绪的李卓荣在同事和学生眼中总是面带微笑，但是在工作面前，她始终都坚持自己的底线和原则。在分管科研和教学之后，她多次向导师们强调：教书育人，育人为先，要从培养学生的学术能力和研究兴趣挖掘潜力，不要给学生积压太多心理上的压力。
　　“到我们这边的学生大都已经成年了，他们有自己的价值观和判断力，导师首先要严于律己、率先垂范，在学生面前树立正面形象。在没有很好掌握研究技能的情况下，急于压任务和催进展，容易引起学生的逆反心理，从而产生厌恶或逃避科研的情绪。如果学生还没毕业就产生这种心理，我觉得是一种培养的失败。”宽松的环境，放松的心态，静下心，钻进去，反而容易在科研方面出成果。
　　谈及未来的目标，李卓荣表示，现在是一个高速发展的快节奏时代，在这个过程中，大家都需要全身心投入工作状态，药物开发与人民的生命健康和生活质量切身相关，希望今后有更多的年轻人投入这项事业之中来，为国家和人民做出贡献。
　　总之，清清白白，踏踏实实，循循善诱，沉静平和。李卓荣在自己的工作岗位上竭尽其能，心无所求，无问西东。