——记北京大学环境科学与工程学院研究员宫继成
　　
□　汲晓奇

　　
　　
　　世界卫生组织一项最新的报告显示，大气污染每年造成约550万人口早亡，在所有死亡风险因素中列第四位。近年来，我国雾霾频现，大气污染问题日趋严峻，正严重威胁着人民群众的身体健康。我国政府各级部门对这一问题高度重视，党的十九大报告提出，要打好三个攻坚战，污染防治就是其中一项。
　　如何才能更好地应对大气污染所带来的一系列问题？如何才能在污染问题还没有完全得到解决时更好地保护人民群众的身体健康？
　　带着这些问题，记者专访了从事环境流行病学研究的专家——北京大学环境科学与工程学院研究员宫继成，听他讲述大气污染暴露对人体健康的效应，以及他和他的团队将如何通过研究工作保护人体健康。
　　
勤学笃实 深耕环境健康研究
　　如果用几个关键词来概括宫继成所从事的专业，那么“环境科学”“环境健康”“暴露评价”“大气污染”“生物标记”等都必须名列其中。采访中，宫继成谈到的话题几乎句句离不开这些关键术语。
　　近年来，针对大气污染物的人体健康效应，宫继成以实际人群研究为基础，开展了不同类型的流行病学调查：通过测量生物标志物，在分子水平上建立大气污染暴露与人体健康效应的关联；利用该研究方法，一方面验证了大气污染物对人体心肺系统健康的影响，以及不同易感性人群对大气污染暴露响应的差异性；另一方面初步探索了大气污染物造成心肺系统健康效应的生物学机制。
　　而这一切研究的缘起，还要从他迈入大学校门的那一刻说起。
　　1999年，19岁的宫继成考入北京大学环境科学专业，从此在这一领域深耕近20年。一颗励志扎根科研工作的种子，在他大学二年级那个暑期就早早埋下。“我主要是跟着一位师兄做持久性有机污染物的采样、分析工作。当时就觉得，这些工作很有意思。”宫继成说，从那时开始，他对环境健康这个细分专业领域就充满了兴趣。
　　2003年，学业笃实的宫继成被保送本校研究生，继续在北京大学做他所热爱的研究。研究方向一确定，他就率先做了小组的首次人群实验。“我们当时选择的人群是北大附小的儿童，通过测量他们的肺功能和呼出气里的一氧化氮，研究空气里的超细颗粒物和呼吸系统炎症之间的关联。这也是我导师做环境健康研究的开端。”宫继成介绍。
　　巧合的是，在完成这项研究的期间，宫继成认识了他后来的博士生导师，一名来自美国新泽西州立大学，在该领域颇有影响力的教授。研究生毕业后，他申请去美国读博士，主攻暴露评价。
　　“暴露评价，就是研究在某个环境下人们呼吸进体内的污染物有多少、通过饮食进入人体内的污染物有多少。总之，就是通过各种外暴露或者内暴露的方法，来定量地评价外部环境对人的暴露影响有多少。”宫继成解释道。
　　赴美10年，宫继成取得了一系列科研成果。尤其是在污染物“暴露评价”方面，奠定了其在这个研究领域的地位。2015年，已经在美国安家立业的宫继成，决定回国发展，继续该领域的研究。
　　宫继成告诉记者，回国的决定做得并不突然，恰好自己的研究成果对国内的大气污染防控工作有帮助，而他也希望自己的研究方向，能为祖国效一份力。“当时我太太在美国也有一份很好的工作，为了支持我，她辞了工作回国，从来没有二话。现在，她找了新工作，带两个孩子，让我没有后顾之忧。”说起另一半的支持，宫继成眼里满是柔情。
　　回国这3年，宫继成按照提前给自己做的规划，一步一个脚印地开展工作。他基于在博士和博士后学习工作期间积累的生物标记物的开发和应用专业，以城市大气污染物的暴露评价和对人群健康效应的生理病理机制为主要研究内容，进行系统的环境分子流行病学研究。同时，他也用3年时间，发展了一个具有创新实力的科研梯队。
　　可以说，宫继成的每一次规划背后，藏着的都是一颗励志扎根科研工作的壮志雄心。
　　
通过流行病学调查 揭示大气污染对心肺健康的影响
　　“评价污染物的人体暴露及健康效应，是制定有效控制措施的理论基础，而明确污染物暴露产生健康效应的生物学机制，可以使我们更加客观、准确地评价污染物的健康效应、筛选易感性人群、以及相关疾病的早期诊断。”宫继成开门见山，道出了其研究的关键所在。
　　以大气颗粒物为例，众所周知，交通排放是大气颗粒物一个很重要的来源。医学上早已证明，大气颗粒物的长期和短期暴露，都会对患有心肺系统疾病的人群造成心肺功能的损伤，但其中的生物学机制却仍不清楚。
　　为此，宫继成与合作者们在伦敦开展了一项随机交叉暴露干预实验，研究交通污染暴露对患有慢阻肺、缺血性心脏病和健康人群在正常行走时的健康效应。
　　研究通过一个巧妙的随机交叉设计，让不同人群在不同污染条件下正常行走，评价交通污染对患有慢性心、肺系统疾病人群的急性健康效应。研究人员对行走期间的大气污染物，包括黑碳、细颗粒物（PM2.5）、可吸入颗粒物（PM10）、超细颗粒物、二氧化氮（NO2）以及环境噪声进行了观测。在实验之前、期间和之后的3个时段对受试者心肺系统的健康指标进行了多次、综合的观测。
　　研究发现，行走于低污染地区会显著改善受试者心肺系统的健康状况，包括肺功能增加和动脉硬化水平降低等；而行走于高污染地区将显著减弱行走带来的改善。同时，研究发现心肺健康指标中的肺功能、小呼吸道阻力和动脉硬化水平与不同的污染物，包括黑碳、NO2、超细颗粒物、细颗粒物等均呈现显著的相关性。
　　这项研究对患有慢性心肺系统疾病的人群如何在运动中保护心肺系统提供了建设性的意见。研究结果也于2017年12月以研究长文的形式发表在权威医学期刊《柳叶刀》上。
　　基于这项研究，宫继成对于患有慢性心肺系统疾病的人群有几点建议。“首先要多运动。但是运动的时候要选择好时间、地点。”他说，“不能在有重污染的时候去外面运动，不能在路边运动。尤其是对于生活在城市里的人，在马路边行走和在公园里行走，得到的效果是完全不同的。此外，对于患有心脏病的人群，坚持吃药会显著降低空气污染带来的影响。”   
　　2008年北京奥运会期间，政府为改善空气质量采取大范围、大尺度的控制措施，利用这一独特的实验条件，宫继成作为主研人员参加了有关大气污染急剧变化对健康人群心肺系统的健康效应研究，并且成功观测到空气污染的显著改善对健康人群患心血管和呼吸系统疾病的正面影响。
　　“研究发现，相比于奥运会前，奥运会期间表征人体心血管疾病患病风险的生物标志物的浓度水平有显著的降低。”宫继成介绍。
　　这一研究结果从生物学机制的角度，支持了大气污染的暴露在全球范围内是人群患心血管疾病的一个风险因素。而宫继成基于这一研究成果合作的文章，刚一发表在医学期刊The Journal of the American Medical Association上，就立刻被ABC news（美国）、BBC news（英国）和CBC news（加拿大）等40余家媒体在全球范围内报道和转载，引发业内广泛关注。
　　
应用生物标志物 研究大气污染暴露的健康效应和机制
　　擅长应用生物标志物（biomarker）来研究大气污染暴露的健康效应和机制，这也是宫继成从国外带过来的先进经验。
　　在美国读博士的时候，宫继成主要研究暴露评价，其中就要用到生物标志物。“当污染物进入人体之后，就会产生效应，比如咳嗽等。也就是说体内的信号分子的浓度发生了变化，有可能是外界暴露造成的，而我们寻找的就是身体里的哪些信号分子能够表征暴露水平的变化，这就是生物标志物。”宫继成解释道。  
　　生物标志物在循证医学研究中具有非常重要的作用，在准确评估大气污染暴露导致的健康效应、评价不同人群的易感性以及揭示健康效应的生物学机制等方面都有广泛应用。宫继成在他的许多环境流行病学研究中就利用了生物标志物，包括暴露生物标志物和效应生物标志物，来表征污染物暴露以及对心肺系统的健康影响等。他还通过生物标志物的代谢通路等信息，进一步探索环境污染暴露影响健康的生物学机制。
　　近几年，超细颗粒物由于其异于大颗粒物的物化属性和在医疗卫生领域的广阔应用前景，引起了研究人员和产品开发者对其生物毒性的广泛关注。但是，现阶段的毒理学和流行病学研究对超细颗粒物与大颗粒物之间在生物毒性上的差异缺乏一致性的结论。
　　“相对于大颗粒物而言，超细颗粒物有更大的时间和空间上的差异性，这就增加了准确测量超细颗粒物暴露水平的难度。”宫继成告诉记者，他通过对北京奥运会期间两个观测点的大气中超细颗粒物的观测数据进行分析和比较，得到了关于超细颗粒物暴露评价的更加详实和可靠的结论，并通过对颗粒物与多种生物标志物的相关性分析，从分子流行病学的角度，发现超细颗粒物和细颗粒物对人体心肺系统健康影响的潜在生物学机制具有显著差异。上述研究结果已经发表在环境领域顶尖期刊Environmental Science & Technology上，引发业内广泛关注。
　　再比如，最新研究发现了柴油机尾气比汽油燃烧排放的颗粒物具有更高的生物毒性，包括致畸致癌性。但由于研究手段和实验数据的缺乏，有关柴油机尾气对人体健康的影响机制，目前学界仍没有清晰的结论。宫继成通过测量受试人群尿液中的两种氨基多环芳烃浓度，并将之与受试者在柴油机尾气中的暴露浓度进行相关性分析发现，受试者尿液中的一氨基芘与空气中对应的一硝基芘有显著的相关性，可以用于表征人体对于一硝基芘的暴露水平，而一硝基芘和一氨基芘都已经被毒理研究证明具有很强的致癌性。这一重要发现也已经发表在环境领域期刊Environment International上。
　　
创新统计分析方法 分析环境污染健康效应
　　宫继成研究工作的另一项显著成果，是对环境污染健康效应的统计分析方法的创新。
　　做环境健康研究，一个主要的特点就是要研究人群。研究人群，可变的因素太多，建立理想的实验条件已经十分困难，更别提对研究结果的分析了。这也让宫继成困扰了很久。“一边是环境，是一个复杂体系；一边是人，又是一个复杂体系。要找到这两个复杂体系之间的环境暴露因素和健康项的因果关系，这是非常难的。这时，统计方法就起到了非常重要的作用。”
　　只有从纷繁复杂的环境暴露因素中提取出真正的效应因素，才能算得上合理有效的统计方法，其对环境流行病学的研究至关重要。“但传统的研究方法主要采用单污染物或者双污染物线性模型，而污染物之间强的相关性及交互作用，使研究人员很难区分不同污染物的健康效应。”宫继成解释——这也是为什么传统的研究方法显然已经无法满足现在的研究需求。
　　为此，经过反复对比、实验，宫继成建立了一个双层线性混合模型（Two-stage linear mixed effects models) ，以尝试解决该难题。
　　据悉，模型的第一级模拟单个健康指标和污染物的相关性，得到相关系数；然后将得到的相关系数作为第二级模型的因变量，所有污染物作为自变量包含在第二级的线性模型中，通过模拟污染物之间的协方差，将污染物的协相关性考虑在建立的模型中。
　　这一创新的模型方法被发表在2014年的PLoS One上。业内人士评价：“由于该模型同时考虑了所有污染物之间的相关性，在理论上解决了单污染物和双污染物模型无法区分相关污染物之间的健康效应问题，使得通过该模型得到的污染物与健康指标之间的相关性具有更高的准确性和客观性。”
　　回国后，宫继成不断完善这一模型统计方法，还开了一门生物统计方法课，培养学生的统计和模型创新能力。“主要是系统地介绍怎么做统计分析，尤其是对人群研究。对不同的人群，要用什么样的方法，怎么设计实验，怎么建立模型。学生在以后的研究工作中是离不开这些的。”宫继成微笑着解释。
　　
未来已来 探索大气污染健康效应的生物学机制
　　这些年，通过流行病学研究，宫继成和他的同行们已经揭示大气细颗粒物暴露会造成人体心肺系统的健康损伤。但大气细颗粒物暴露诱发人体心肺系统疾病的生物学机制，仍未完全被揭示。
　　“健康效应的生物学机制涉及大量相关的生物标志物，通过少量生物标志物与暴露因素的相关性来判断二者之间的因果关系，缺乏可靠性和客观性。”宫继成告诉记者，“因此，我们需要一种更加全面、客观的方法对这些可能的生物学途径进行验证，更加详细地了解一条途径的变化涉及的关键生物标志物，以及暴露因素通过哪种生物学机制对该生物标志物产生影响，使其发生特定的变化，进而造成相关的健康终点发生变化。”
　　在宫继成看来，将环境流行病学与代谢组学相结合，将有助于进一步发现和验证大气颗粒物暴露造成健康损伤的生物学机制。而依托精细设计的环境流行病学研究，从分子水平的变化研究大气细颗粒物暴露对心肺系统的健康效应，已成为现阶段研究细颗粒物影响机制的一个重要手段。
　　有鉴于此，宫继成接下来计划在靶向生物标志物分析的基础上，结合非靶向的代谢组学分析，通过暴露干预实验和定组研究相结合的环境流行病学设计，探索大气细颗粒物造成人体心肺系统健康损伤的潜在生物学机制。
　　“此项研究的重点和难点是如何从复杂的代谢产物中准确鉴别出大气细颗粒物暴露的特征生物标志物。”宫继成说，生物体代谢产物的组学分析会产生大量的具有高维度、小样本、高噪声等复杂特征的数据，容易产生大量的假阳性结果。如何从复杂的代谢组学数据和假阳性结果中提取出有价值的信息，筛选出潜在的大气细颗粒物影响人体健康的生物学通路将是该研究拟解决的关键科学问题。
　　对于如何突破难点，宫继成有他的规划：“我们打算首先通过暴露干预实验，创造PM2.5暴露存在显著性差异的暴露条件，为突出大气细颗粒物暴露所能造成的健康效应，为特征生物标志物和受影响的生物学机制的鉴别提供必要条件；再利用定组研究，分析同一个研究对象不同的暴露条件下特征生物标志物的变化，建立不同细颗粒物组分与效应间的暴露—效应关系，来进一步验证别出的特征生物标志物和潜在的生物学机制。”
　　据了解，这项研究将暴露干预实验和人群定组研究相结合，对大气细颗粒物暴露与健康效应的关系，从组间差异和时间变化两个角度进行分析，两个研究的结果可以互相印证。
　　“这一研究既可以达到传统环境流行病学关于暴露和效应相关性研究的目的；同时，也可以通过对生物标志物系统性的检测，发现可能的生物标志物和代谢途径，探索大气细颗粒物健康效应的潜在生物学机制。”宫继成对此信心满满。
　　
科研路上的美妙人生
　　“走上科研这条道路也不是一路顺利，能坚持到现在并不容易。我对科研比较感兴趣，觉得这个工作很有意思，也很有意义。还记得，读书那会儿，我们要测量一种生物标志物，但是无论用什么办法都测不到峰值，于是改各种实验条件、实验方法，但是依然看不到峰值的出现。那时，真是白天也想，晚上也想，连做梦时都在想。突然有一天，不知道哪来的灵感，觉得有一个办法可行。当时已经是晚上10点多了，我赶紧跑到实验室修改实验条件。哎！结果就出来了！”宫继成讲起当时的场景绘声绘色，仿佛刚刚才发生似的。而这样的小故事，在采访中还有很多。
　　正是在这样的热爱和坚守中，10多年来，宫继成的科研成果颇丰。截至目前，他已发表SCI论文30余篇，其中包括医学领域顶级期刊《柳叶刀》（Lancet，2018年影响因子53.2），《美国医学会会刊》（JAMA，影响因子47.7）和JAMA子刊JAMA-Internal Medicine，以及Environmental Science & Technology，和Environment International等环境领域优秀期刊。所有文章累计引用超过1100次（Google Scholar数据），H-index=13。
　　“当科研做出成果的那一瞬间，整个人都会感觉很美妙，很惊喜。这也是科研真正吸引我的地方。”宫继成欣慰地表示，正是这种美妙，激励着他在科研道路上不断前行。