——2019中国整合医学大会中国科学院院士陈竺主旨报告

　　
　　
　　尊敬的各位专家、各位领导、各位同道，首先我要向“以岭整合医学奖”全体评委表示最衷心的谢意，能够和张亭栋教授共享首届“以岭整合医学奖”是对我和我所在的团队多年来研究工作的莫大肯定。我和张教授相识于25年前，正是在整合医学的理念的指引下，我们协同创新，在急性早幼粒细胞白血病的诊断治疗方面取得了进展。
　　21世纪初提出的转化医学，实际上一开始就具有整合医学的特征，是强调实验桌和床边研究的相互转化。转化医学的定义和外延实际上也是在不断延伸和拓展的，除了我们说的临床医学的转化，从实验室到床边相互双向的转化之外，实际上在像中国这样一个14亿人口的大国，公共卫生领域的转化医学，也就是说流行病学和现场的公共卫生干预对健康促进也是非常重要的。转化医学的成果能够造福全体人民，得益于社区水平的推广和公共卫生政策的制定及国家“健康中国”战略实施，这些扶持使转化医学形成了双轴双向的格局。
　　急性早幼粒细胞白血病（APL）的研究，应该称之为一部转化医学的历史。这个疾病最早是北欧科学家在1957年报道的，占急性髓系白血病（AML）的10%～15%，虽然化疗能够取得70%的缓解率，但是中位生存期只有一到两年，且APL常常伴有严重的出血并发症。同时，APL的发病情况和其他的AML有所不同，在不同的年龄组有一个有限发生率的基因突变事件。
　　我所在的上海血液学研究所受中医哲学理念——扶正驱邪、因势利导的启发，也结合对近现代医学文献的参考，在大概40年前提出了让白血病细胞改邪归正这样一个新的思路。当时我们确定的目标是寻找白血病细胞诱导、探寻应用调节手段而非化疗来治疗白血病。在王振义先生的领导下，我们非常幸运地发现了维生素A的活性代谢物——全反式维甲酸。它能够在体外和体内诱导APL发生中末期分化，而且这个药物能够使超过90%的患者得到完全缓解。
　　这一临床的重要突破，促进了从床边到实验桌的转化研究。因此大家马上就联想到维甲酸的受体正好位于17号染色体断裂部位，会不会介入到染色体异位当中。这一猜想引出了早幼粒细胞白血病蛋白（PML）和维甲酸受体的融合基因。陈赛娟院士在一组白血病研究当中发现了一种变异性染色体，发现在这个异位当中维甲酸受体和白血病的基因组蛋白基因能发生融合，并通过系列分子研究证明APL患者绝大多数对维甲酸有治疗反应，提出了维甲酸作用的经典机理等成果。与此同时，近年来我们在早幼粒细胞性白细胞当中发现存在所谓的“超级增强子”区域，这也加快了研究的发展步伐。
　　之后临床的深入研究发现，维甲酸虽然可以在绝大多数的早幼粒白血病治疗当中取得完全缓解，但是如果单用这个药物的话，在一年之内大部分患者会发生复发。于是我们就把化学治疗CT整合到APL治疗当中去，让大概50%～70%的患者获得长期的缓解。但是这其中仍然存在着挑战，就是剩下30%～50%患者在使用维甲酸和化疗药物后的复发问题。
　　就在这个时候，我们非常有幸地结识了张亭栋先生。张老师的团队在20世纪70年代到80年代致力于癌症的研究，在髓性白血病研究当中发现了砷剂对APL的选择性治疗作用。当然，砷剂长期以来是毒药，也被描述为药物。我们和张老师马上建立了合作关系，在早期的研究中发现三氧化二砷这样的药物对早幼粒细胞白血病存在一定的作用，在大剂量影响细胞、小剂量长期作用下，细胞可以发生分化。基于这样的认识开展了很多研究，发现三氧化二砷作用的靶点和维甲酸一样，后来就开始做一些临床试验，主要用于治疗维甲酸治疗和化疗治疗后复发的患者。
　　当然，我们也发现砷剂治疗白血病的副作用，比如说部分患者出现分化综合征、肝脏损害、心电图的变化、消化道和皮肤的毒害反应等，但是这些通过减少剂量或者暂时停药就能够得到解决。绝大多数复发的患者再用砷剂，即使取得完全缓解，不久以后又会复发。在动物实验基础上，我们又提出来有没有可能将两种药物联合应用于初发的患者，这就产生了维甲酸+三氧化二砷的联合化疗方案。我们可以用分子生物学的手段，在不同的阶段监测患者状况，用两药合用作为诱导缓解，用化疗进行强化和巩固维持。
　　通过长期的观察、跟踪，我们也证明了联合方案对体内残存病变的清除要明显强于单药的作用，在这样的情况下，我们将联合用药的部分进行延展，在2009年发表的工作证明，以砷剂和维甲酸联合治疗为基础，以化疗来进行强化的方案能够在APL患者中出现一个高治愈率，即97%的5年总生存率、94.5%的无复发生存率。
　　在研究的过程当中，我们国家新一轮医改如火如荼地进行，在专家们的共同努力下，这两个治疗APL的有效药物被纳入基本药物目录。所以，好的卫生政策实际上是医学研究非常重要的保障，因为这样一个单中心的研究成果就拓展到500多例患者的多中心研究上。全国十几个研究中心的研究，证明了两种药合用53%的5年不复发率。根据历史性对照得出，先用化疗、维甲酸，然后复发以后再用砷剂。这样一个方案为全球的血液、肿瘤学界同道所认可。2014年美国相关机构将这个方案作为治疗的标准方案。
　　两药合用的作用机制，我们现在也有所了解。并且从2012年开始，中国又启动了一个新的多中心临床研究，这个临床研究的目的是尝试让低中高危患者免除化疗，让高危患者减少化疗的使用。在这里，我非常高兴地向大家报告，超过1000例病例的5年总生存率达到了94.1%，5年无复发率达到96.1%，中低危的患者已经可以不用化疗。
　　40年前，我们说能够不用化疗、用调节机制治疗白血病的梦想，至少在四分之三的APL患者身上能够成为现实。APL的研究里程给了我们很多启示，就是坚持转化医学和精准医疗的新理念，要重视疾病的精细分型、重要生物标志物的发现，进而识别疾病发病原理中的驱动突变和潜在的治疗靶点；要重视临床实验与实验研究间的互动，不断优化诊治方案；要重视针对重要疾病驱动因子，发展协同靶向治疗，尽可能清除肿瘤干细胞，避免恶性细胞产生耐药性；要重视中西医学的会聚，注重挖掘传统有效药物的潜力和对中医独特医学的研究。
　　转化医学正在迎接一个新时代，就是系统整合医学和精准医疗的新时代。除了完善科学制度本身，建立全民医保制度、通过精准医学提高疗效降低成本是非常重要的。
　　国际合作和提高全球卫生健康水平也是我们的目标。征服白血病的道路还非常漫长，其他的AML实际上5年的不复发生存率大概只有30%左右，整合医学能够对整个AML做出更加精准的分子分型，为精准治疗奠定了基础。另外，急性白血病还有淋巴细胞性白血病，最近的研究通过不同的整合也能够将这些疾病分成更加精细的类型。目前，治疗效果在儿童中仍然有改进余地，在成人中的整体效果也还不太理想。因此，要整合白血病的分子分型和它的低中高危的分层，将智慧化疗和个体化治疗整合进去，让靶向治疗，免疫治疗和精准移植，让它们在整合医学的影响下进一步发挥作用，我相信，本世纪一定可以实现战胜白血病的目的。
　　最后，祝2019中国整合医学大会取得圆满成功，谢谢！
　　
　　(本文系现场实录整理而成，存在删改。)