□　张静怡

　　
　　
　　从原核蓝藻类开始，历经漫长的岁月，生命完成了从无到有、从单一到多样、从简单到复杂、从低级到高级的演化过程。不同形式的生命演绎出不同的生存策略，或以速度制胜，或借伪装隐藏，甚至进化出了天然毒液。丰富多样的生存策略究竟依赖着怎样的物质基础和分子机制呢？神奇的生命科学吸引着众多学者前来探秘。
　　“毒液可以说是动物实施捕食与防御策略的典型‘生化武器系统’，是研究动物生存策略，尤其是生物性适应的理想模型。”中国科学院昆明动物研究所（以下简称“昆明动物所”）研究员杨仕隆介绍说。对于生物性适应的研究，杨仕隆另辟蹊径，利用具有创新性的研究平台和手段，通过对动物毒液的深入研究，实现了从分子细胞水平理解动物生存策略的分子生态学机制，并发掘了其毒液中大量的生物活性成分，为相关药物的开发提供了理论依据。
　　
破解“上帝的药方”
　　在数十亿年的进化过程中，有毒动物为了捕食、防御和竞争等，逐渐分泌出可以作用于猎物或捕食者机体的各种活性特异的多肽，即动物多肽毒素。这些毒素分子具有高活性、高专一性，很多都可作为药物先导活性分子进行开发，因此也被称为“上帝的药方”。
　　譬如蜈蚣毒液，这种由其头部颚肢分泌的黄色黏稠液包含极其复杂的化学混合物，可分为蛋白质类和非蛋白质类，同时这些毒素的结构和功能在物种演化过程中也不断地进化。杨仕隆详细地解释道：“为了行使各种各样的生命活动，毒素在进化过程中产生了具有高度多样性的结构，从而形成了一个天然的先导分子宝库。”其中，动物毒液含有的大量多肽类物质能够作用于猎物的神经、呼吸、循环等重要生理系统，它们在有毒动物捕食和防御过程中都发挥了重要作用。面对数量极其庞大的毒素，如何正确认识并利用它们就成为摆在诸位学者面前的一道难题。
　　功到自然成，经过无数次的科学实验，在一次次细致地比对中，杨仕隆及其领导的研究小组识别出蜈蚣等有毒动物毒液成分中以SsTx、RhTx、Ssm6a为代表的16个新型毒素家族，并揭示了这些分子的作用机制及其在有毒动物实施防御、捕食等策略过程中起到的重要作用。其以第二完成人身份参与的“有毒动物防御与捕食的分子策略”项目荣获2018年度云南省自然科学奖一等奖。此外，他们从蜈蚣毒液成分中发掘的4个候选分子获得2项发明专利授权，其中2个原创性工具分子(SsTx、RhTx)已实现全球销售。相关工作被Nature、Science、华盛顿邮报、BBC等科学和大众媒体作为亮点评述及报道，其中1项发现已被录入美国、法国中小学科普教材。
　　
变毒物为药物
　　众所周知，被蝎子蜇伤后会产生剧烈的疼痛感。然而这种疼痛是由哪种毒素通过哪些受体来实现的呢？其背后的分子机制又是怎样的呢？2017年8月，Science Advances在线发表了一篇题为“A bimodal activation mechanism underlies scorpion toxin-inducedpain”（蝎子毒素引起疼痛的分子组合拳机制）的论文，揭示了蝎毒BmP01利用毒液的酸性化学环境，低廉而高效地激活TRPV1的“分子组合拳”机制，为临床上对蝎子蜇伤的认识和治疗提供了重要的理论基础，并为镇痛药物的研发提供了新的理论模型。
　　这正是昆明动物所天然药物蛋白质组学研究团队与美国加州大学戴维斯分校合作多年的研究成果之一。杨仕隆解释说：“我们通过学习毒素的结构和功能基础，来了解受体的工作方式，可以说是毒素教会了我们调控受体的新模式。”受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某些微量化学物质，并可首先与之结合，还能通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理反应。
　　近期，该研究小组在蜈蚣毒素研究方面也取得了可喜成绩。他们揭开蜈蚣快速捕杀大型猎物的分子机制之谜，并基于此研究发现临床药物“瑞替加滨”能够靶向性地消除由蜈蚣叮咬产生的严重临床症状。相关研究成果已于2018年1月22日发表于《美国国家科学院学报》。
　　虽然全球对蜈蚣毒素的研究已有数十年的历史，但都集中于对蜈蚣毒素的结构功能多样性及蜈蚣活性分子的成药潜力的探究，而对于蜈蚣叮咬导致的临床症状仅有病例报道，并无机制方面的研究。“全球不少地区蜈蚣叮咬频发，人类亟待理解蜈蚣叮咬的致病机制，尤其是那些极为危险的症状。”杨仕隆说道。
　　为此，他们从人类的中毒症状入手，分析临床病例，再从可能的诱发因素中排除。“通过我们的文献及临床病例调研发现，临床重症病人出现的共同特点是心肌缺血、心衰、呼吸抑制、心电图T波倒置。”杨仕隆解释说，“进而发现这可能是由于血管痉挛造成的。而能够导致血管痉挛和呼吸抑制的原因不多，靶点的最大可能是离子通道。”最终研究人员发现，蜈蚣能快速捕食啮齿类动物和导致严重临床症状的原因都是一个：另一种多肽毒素（SsTx）阻断KCNQ离子通道的功能，从而导致猎物心脏、呼吸和神经系统功能障碍，使其能高效捕食猎物。杨仕隆进一步解释说：“我们在小鼠和灵长类动物模型上开展的研究发现，KCNQ激动剂‘瑞替加滨’能够靶向性地治疗蜈蚣毒引发的各种症状。”
　　此外，杨仕隆还补充道：“动物毒液中还存在一些非常有意义的毒素，它们可以调控人类重要的蛋白质机器，进而控制人类的感觉、循环和认知等。这些毒素作为探针，对于我们理解人类的生理反应产生原理有重要意义，同时也是在未来对这些生理反应加以控制的理论基础。”
　　目前，人类对于生存策略分子基础的探索犹如冰山一角。除生物因素外，非生物因素也在生存策略的物质基础和分子机制研究中扮演着不容忽视的角色，比如对外界温度和化学刺激的感知。“我们最新的研究表明，‘温度感知元件’TRPV1的热失活对于高等哺乳动物而言是一个至关重要的高温保护机制”。杨仕隆介绍说，“该研究成果以我们2015年发表于《自然·通讯》的研究工作为基础，利用毒素分子RhTx为探针，阐明了TRPV1发生热失活的分子机制。”这一新研究成果已发表于2019年5月的《自然·通讯》杂志。“未来我们会增加非生物适应机制研究的比重，例如环境温度的适应机制及我们2018年发表于《美国科学公共图书馆·生物学》的动物对化学刺激适应分子机制，依靠新的研究手段、独特的视角，去破解生命科学的奥秘。”杨仕隆充满信心地说。科