——记山东大学高等医学研究院教授张亮然
　　
□　武光磊

　　
　　
　　在有性生殖的过程中，减数分裂作为特殊的细胞分裂形式，是生命体完成蜕变必须经历且最为关键的环节之一。
　　早在100多年前，细胞遗传学家们就对减数分裂做了大量的、细致的研究。他们以植物或动物为材料，分析整个变化过程，研究染色体数目与结构变异，逐步揭开生命遗传的神秘面纱。而后随着技术手段的发展，方法学和精密仪器的演化革新，有越来越多的人投入酵母菌、拟南芥等各种模式的生物减数分裂研究当中。张亮然便是其中一个。
　　对他而言，开展植物、酵母菌减数分裂研究是征程的起点，而深耕减数分裂重组的分子机制，立足国际前沿及重大临床需求探明不孕不育症的分子基础，为农作物品种改良和人类生殖健康提供坚实的理论依据，则是途中需要攀登的一座座高峰。尤其在国内基础研究表现得并不热烈的情况下，张亮然说，像他们这样的人更应该懂得享受寂寞，“做基础科研确实挺苦，这是那种自己跟自己过不去的苦。但苦尽甘来那一刻，一切都是值得的”。
　　
矢志不移方绘新篇章
　　2006年，张亮然从中国科学院植物研究所毕业后，进入哈佛大学细胞与分子生物学系Nancy Kleckner院士实验室，研究对象也从水稻变成了酿酒酵母，但始终围绕的还是减数分裂重组调控因子和调控机制。在他看来，减数分裂是遗传学的核心内容，是维持物种遗传稳定性的基础，也是引起物种遗传多样性的前提。交叉重组，恰恰是减数分裂过程中最为关键的一个步骤。
　　与国际最早从事减数分裂研究的Nancy Kleckner院士同在一个实验室，张亮然坦言，在美国的9年收获颇多，其中不光是同源交叉重组的科学研究还有科研方法。“比如说，我们该怎么看如何研究人类生命科学领域的减数分裂的问题。”他以盲人摸象做了类比，指出不同“盲人”角度和“大象”完整性的紧密联系，表示：“不管是一个动物、一株植物还是一个微生物，都遵循着一个基本生命过程。也因为这种整体性和统一性，让人们能用相似的理论来解释不同的现象，而不是相互割裂。”正是这种思维方法，给张亮然以后的研究工作带来诸多帮助。
　　2015年，他受到山东大学的邀请，回到祖国，立志要用自身所学为中国生命科学的发展贡献一份力量。
　　回来后不久，张亮然偶然间看到了一份数据，发现女性生殖细胞在减数分裂过程中发生错误的概率明显比男性大得多，这激起了他的兴趣。“这到底是为什么？巧合还是必然？中间有没有什么规律？”本着减数分裂研究殊途同归的原则，他综合运用前期研究中掌握的丰富的减数分裂研究经验开始了思考，从零开始组建团队并尽快投入工作。为了提高研究的效率，他提前就制定好规划，先购买了实验最急需的仪器设备，然后在一两年的时间里，一边搞研究一边扩充实验室。
　　功夫不负有心人。研究工作顺利推进两年后，在2017年3月，张亮然团队与Nancy Kleckner院士团队在世界级刊物Cell上联合发表了最新研究成果。他们系统分析和比较了男性和女性生殖细胞的减数分裂重组情况，发现两者差异，即女性减数分裂存在特异的“交叉重组成熟缺陷”。“这种是带引号的‘缺陷’，与年龄无关。它在女性中是正常的，只是相对于男性和其他生物有些不同。”张亮然解释说。这一次的发现给领域研究带来了全新的认知，不但证明了“交叉重组成熟缺陷”是导致女性产生高频率的染色体分离错误的根本原因，还阐明了该“缺陷”与女性年龄等因素互作引起更高频率的染色体分离错误的机制，被F1000评为女性减数分裂染色体错误分离机制研究的重大突破。
　　之后，张亮然受邀在减数分裂重组国际会议、第二届国际表观基因组学研讨会等多个国内外重要会议上进行交流报告，分享探讨学术成果。站在台上，他侃侃而谈，也更加深刻地明白，成功背后的艰辛付出。“除了吃饭、睡觉，我大部分时间都在思考。有时候，我会在夜里想着问题睡不着，睡着了又会突然醒来，脑子里还在想着这些事情。”回忆起那两年的时间，面对科研工作扑面而来的紧迫感，张亮然的神经一刻也不敢放松。
　　
燃起生殖健康的希望
　　张亮然认为，研究过程中的辛苦是无法避免的，不断付出才可能有收获。所以，一篇文章的成功并没有让他放松下来，相反，密密麻麻的数据总在他的脑海中浮现。它们背后所隐藏的科学价值还有什么？这让他极为感兴趣。
　　在前期的工作基础上持续深耕，2019年，张亮然作为通信作者再次在Cell上发表文章，发现并解析了交叉重组频率在同一减数分裂细胞的不同染色体之间协同变化这一重组调控新机制。同时，他和王顺心教授还揭示了这一机制在生物进化适应中的重要作用，并为深入研究染色体结构与重组之间的关系及重组对生物进化适应的影响提供了新思路。
　　单纯的基础理论突破与发展不是张亮然科学研究的最终目的，服务于临床应用、造福社会，是他对于研究成果最殷切的期待。
　　2019年4月19日，在国家重点研发计划“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”重点专项“生殖细胞染色体行为的分子调控”项目启动会上，张亮然作为这一项目的负责人，对研究方案与技术路线、工作进度安排等进行了详细汇报。聚焦我国生殖健康领域的突出问题，针对我国不孕不育症高发，10%～15%的育龄夫妇受其困扰的现状，他指出，配子（精子和卵子）发生受阻或质量低下是引起不孕不育的重要原因，而配子必须经过减数分裂才能产生。“减数分裂重组是减数分裂的核心。但因为材料、研究方法和技术手段等限制，目前过程中相关的调控机制还不明晰。”
　　调研并全面了解领域发展情况，张亮然带领项目团队将围绕减数分裂重组调控的分子机制，综合运用细胞学、分子生物学等传统手段，结合先进的单细胞测序等方法开展工作。他们旨在鉴定新的调控因子，并深入阐明相关调控因子的功能及作用机制，利用体内与体外相结合、基础与临床相结合的策略，阐明减数分裂异常导致不孕不育的致病机理，为人类相关不孕不育、自然流产和出生缺陷的诊断、治疗和预防提供分子靶标和理论基础。“哪些减数分裂因子异常会导致人类不孕不育？它们的致病机制是什么？”除了回答这些问题，他们还致力于在研究过程中打造出一支具有国际影响力和引领作用的减数分裂与生殖健康研究团队。
　　“我们要做的是前沿基础研究，后备人才的培养十分重要。在科研上，年轻人需要必要的人力、财力的支持，才能没顾虑地尽心钻研，做出高质量、原创性的工作。”张亮然指出，试错、失败在科学研究的过程中应该被允许，同时作为科研人员也理应避免在最具创造力、能够攻坚克难的年龄段，追求“短平快”的研究，“这样不利于人才的培养，不利于国家基础研究的提升，不利于国家的发展”。
　　从为社会提供服务的角度出发，由提升国家综合研究实力的层面考量，张亮然表达了对基础研究的看重。他说：“没有基础研究的质的提升，难以从根本上解决‘卡脖子’的技术问题。”打好基础，把每一步走踏实的同时，张亮然和他研究团队也要搭建起理论基础与实践应用的桥梁，为更复杂、迫切的临床科学问题寻求答案。科