文　周 琪

　　
　　我们先来看看什么是干细胞？我们每一个人的由来，也是每一个我们看得到的小动物的由来，从受精卵开始，早期的胚胎发育、卵裂会形成各种各样的组织、器官，这个发育的过程，对于所有的哺乳动物都是一样的，这个过程很神奇，我们这样复杂的个体全部是从一个细胞来的，所有纷繁复杂的个体，所有不同的组织类型，都是按一个细胞发育来的，这意味着什么呢？意味着这样一个细胞，它能变成我们所有的人，也可以变成我们所有人的组织和器官，这类的细胞它是具有万能性的，可以多潜能地分化，可以无穷无尽地复制，这就是干细胞的最基本的特征。
　　为什么人可以献血？献血以后为什么没有影响健康？为什么我们的血液可以救其他的病人？因为干细胞的存在。因为有造血干细胞，人的血细胞是可以源源不断地产生的，大概我们每一天有1.5亿个红细胞死亡，每分钟会有3万个皮肤细胞死亡，即使对于成年人而言大概7到10年骨骼可能也会更新一次，以往我们认为心脏没有干细胞，大脑没有干细胞，现在科学家一个一个地证明，都存在干细胞。我们的生长发育、新陈代谢，都是因为有这些最基本的细胞存在。记住，干细胞，第一可以无穷无尽地扩增、复制，第二可以分化成为它想成为的所有的细胞类型，这就是干细胞最核心的基本概念。
　　如果我们把细胞来源简单地分一下类的话，以出生为界，大概我们会接触到三类不同的干细胞。
　　
认识神奇的干细胞
　　第一类应该是来自于成体组织的干细胞，我们把它称为成体干细胞。比如长成皮肤的真皮干细胞，长成毛发的毛囊干细胞，这些都归到成体干细胞的范畴。还有一类，在早期，可以长成所有组织和器官的这类干细胞，我们把它叫人胚干细胞，或者叫胚干细胞，都是在那些还没有在母体里完成着床发育的那些胚发育成的细胞。这一类的细胞具有更好的发育潜能，可以长成所有的组织和器官。
　　经过染色，在显微镜下的培养皿里我们看到，每一个小小的绿点，就是一个人胚干细胞，这一个细胞就可以长成无穷无尽的，到今天为止我们不知道它的扩增的极限在哪里。在实验室里面最早建立的细胞系，在十几年的时间里面它依然具有扩增能力，意味着什么？你只要拥有这样一个细胞，你可能就会有一个无穷无尽的细胞工厂和来源。还意味着什么？这类的细胞它有多潜能分化特性，如果你具备这样一个细胞的话，就意味着你可以从这样一个细胞里获得你想要的心肌、神经，甚至是你想要的心脏和肝脏。这就是干细胞到今天为止，对人最大的诱惑和魅力。当然过程里还有一类，在出生和在母体里着床之间这个过程，这个胎儿发育期，这个阶段里面胎儿来源的干细胞，比如说流产胎儿的干细胞，它也是一类叫胎儿干细胞。如果把这三类干细胞拿来我们去考虑它发育的话，就随着发育的过程，这些细胞的分化、发育的潜能会越来越低，但同时这些发育的过程伴随的就是它获得的难易的程度。成体干细胞获得非常容易，人胚干细胞很艰难，在很多国家胎儿干细胞用于临床和研究是非法的。
　　干细胞是怎么获得的？人的干细胞获得和小鼠的胚干细胞获得是一样的，方法上没有太大的差异。你可以看到小鼠的胚是怎么从一个细胞发育成为一个简单的、早期的多细胞的组织的。从一细胞开始、二细胞、三细胞，长到这个阶段，你们会看到它已经出现了囊腔，而如果把这一类的胚胎拿来做移植的话，大家知道试管婴儿就是在这个阶段，人的胚胎移植到子宫里面就会长成胎儿。小鼠也是一样的，如果你不让它在子宫里发育而在培养皿里去诱导它，这部分细胞会变成非常致密的一个团。如果我们在实验室里把这一类的干细胞的原基面加以处理的话，最后能变成什么样子呢？这类干细胞具有我们刚才讲的干细胞的特征——无穷无尽地扩增，它可以一直分化、一直扩增，可以长成所有的组织。对于小鼠我们尝试过，它是可以长成一个健康完整的小老鼠。这类细胞如果可以长成一个完整的个体，也可以长成所有的组织器官，它应该叫什么呢？万能干细胞，它真正叫万能细胞。
　　
发育的时钟可以逆转
　　我们每一天在实验室里面，在我们的细胞工厂里面，天天要处置处理的就是如何来维护好干细胞的特性，如何从干细胞里面获得我们想要的组织和器官，这是我们十几年来，实验室一直在努力获得的一个终极的目标。
　　从受精卵开始长到一个有基本人形状的早期胎儿，实际是一个非常快的过程，大概在短短的60天里，你就会看到一个细胞会变成无穷无尽的细胞，这个细胞数量、种类都发生了巨大的变化。
　　这种分化在生命的过程里面，我们一直说它很神奇，从一个细胞怎么变成了这么多不同的类型？但更为神奇的是，我们天天在想着，返老还童这个过程有可能吗？我们小的时候读了很多的猎奇小说，岁数大的重新长出头发、长出牙齿，摔了一个跟头、被雷击了一下、被闪电劈了一下，有一天突然发现年龄变小了，甚至还有更多的奇思妙想。但实际对于发育过程来讲，它是不可逆的。正常情况下，发育的过程是单行线，但科学家总是想把那些奇思妙想，人们的所想变成一个现实，最想干的一件事情，发育的时钟是否可以逆转？从一个已经衰老的细胞变成一个年轻的细胞，从已经发育的个体，变成一个可以重新再长一次的个体，这个过程有没有可能呢？科学上是有可能的。这个技术叫诱导多能干细胞。
　　所谓可以逆转发育的时钟，其实就是将已经发育完成的细胞，通过一定的技术诱导，让它变成干细胞，重新开始发育。2009年，这一逆转发育时钟的科学幻想，在中国科学院动物研究所的实验室变成了现实。一只取名“小小”的黑色小鼠，就是利用诱导多能干细胞技术，用成体细胞培育出的小生命，它也是世界上第一只由皮肤细胞直接诱导“孕育”出的小鼠，并且有着正常的生殖和繁育能力。
　　这个“小小”小老鼠很小，但是它获得了很多的荣誉，比如说获得了世界十大医学突破，中国的十大科技进展等一系列的荣誉，这个工作也被评价为第一只非胚胎来源干细胞产生的生物，“小小”虽小，但是它的意义是巨大的，第一次证明，这类细胞也是具有发育多能性和全能性的。
　　
颠覆传统生殖理论
　　在我们的发育过程中，只有两类细胞可以称为单倍体，一个是精子，一个是卵子，它们结合以后就会成为生命的起始：受精卵。发育的过程就这样周而复始的，单倍体受精成为二倍体，二倍体发育过程中，随着性别的分化它再形成精子和卵子，又成为单倍体。就这样一个世代、一个世代，我们人类在繁衍、在进步。这类单倍体，它在发育上是有发育限制的，它如果不受精，这类细胞很快就会死亡，就会凋亡。
　　把单倍体的这些精子和卵子诱导成干细胞，这些干细胞的特性就是可以无穷无尽地扩增、分化，同时还维持着单倍体的特征和特性，这样的细胞称为单倍体干细胞。它有什么用呢？我们可以非常方便地在这些细胞上，做各种各样的遗传修饰和检测，可以去保存那些非常珍稀的动物的精子和卵子。在基础科学领域，我们尝试着颠覆了传统的生殖理念。我们从小到大，学的课本都在讲生命起始于受精。现在可以改变了，生命可以不通过受精，甚至不通过早期胚胎发育。我们从液氮灌里取出这些不同的单倍体干细胞复合起来、融合起来，它可能就会重建一个生命。
　　同性生殖的现象在动物中并不罕见，例如在爬行类的蜥蜴、两栖类的蛙，以及多种鱼类中，都有“孤雌生殖”现象，但是，“孤雄生殖”则极为罕见，迄今只在一种斑马鱼中发现有“孤雄生殖”。然而，对高等哺乳动物，无论“孤雌生殖”或“孤雄生殖”都不存在。长期以来，科学家一直试图弄明白其中的原因。我的团队结合单倍体干细胞技术和基因编辑技术，对这些问题进行探索，在成功培育孤雌小鼠之后，2018年，又培育出活的孤雄小鼠。这是首次获得具有两个父系基因组的孤雄小鼠，证实了即便在最高等的哺乳动物中，“孤雄生殖”也是有可能实现的。
　　2018年世界十大技术突破第一位的叫同性生殖技术，这是人类第一次在历史上，在两个雄性（小鼠）个体之间，获得了一个存活的后代。在这项工作之前，中国科学家实际已经在两个雌性个体之间获得了健康的后代。雌性跟雌性，雄性跟雄性之间获得后代，突破了传统意义上生殖的这种屏障，它给我们提供了多少的信息和基础。我们逐步地通过这些科学过程了解到我们生殖的限速步骤在哪里，生殖里的一些异常是怎么出现的，配子发生的过程里发生了什么，受精过程又意味着什么。所以科学是无止境的，当科学走到这样一个地步的时候，在某些时候或者某种程度上可以讲，我们可以随心所欲地创造一些新的物种。
　　在2016年《细胞》杂志曾经刊登过中国科学家的一篇文章，这是人类第一次合成了一个新的细胞类型。它有一半的遗传信息来自于大鼠，有一半遗传信息来自于小鼠，这些信息、基因在一个细胞里面，不同物种的基因是可以和谐地共同表达的，绝大部分基因可以同时表达。
　　涉及物种特异性，尤其是干细胞多能性调控相关的基因，它会表现出种属的差异，这是让我们第一次在一个细胞内、一个环境内、一个条件下来比较基因的表达。人在不断地为自己获得新的研究平台和工具，我们也在不断地对自身有更多的了解。通过这样一个简单的试验，我们找到了在发育过程中是否有优势物种的答案，我们也逐渐在解析在发育过程里面，出现的一些疾病的可能的因素，到底存在于哪里？科学给我们提供了太多的可能性。后面我们还做了很多的工作，但是在干细胞这个研究范畴里面，大家可能最感兴趣的只有一件事情，它能为人类健康做一些什么？
　　2015年，发表在世界顶级学术刊物——《科学》杂志上的一篇论文指出，人体内干细胞增长和衰减与人类健康有着密切的关系。体内干细胞数量减少、功能降低会造成人体组织、器官的衰老和功能退化，疾病随之发生。那么反之，有没有这样一种可能，把可以无穷无尽可扩增的“种子细胞”，分化为各种功能细胞来补充人体的各种需要，治疗疾病，延缓衰老，增进身体机能呢？这其中孕育着怎样的巨大应用前景？同时又存在哪些需要控制的风险呢？
　　
未来伤病可能不再是困扰
　　随着社会老龄化的到来，退行性疾病、器官衰竭等疾病日益增多。在进行研究的同时，大家都在思考如何促进人类健康和疾病的治疗？截至目前，国际上对肝衰竭、心血管疾病、不孕不育、出生缺陷、交通意外损伤，甚至一些重要的机能退行性疾病，比如帕金森、老年痴呆、老龄化导致的肌肉萎缩等，大家都在尝试用干细胞来进行治疗。然而，实际情况是，干细胞用于治疗还面临许多问题和挑战，因为干细胞临床应用的许多科学机理还在逐步研究中。
　　数据表示，截至2019年10月，全球开展的干细胞药物研发大概有几百种。美国、欧盟、日本、韩国等，也包括我国，在干细胞与再生医学领域都投入了大量经费和人员。在各国的支持下，开展了大量的干细胞研究，进行了干细胞走向临床应用的初步尝试。我们对此有一个系统和全面的布局，成立了中国科学院的干细胞与再生医学创新研究院。它是中国科学院成立的一个新型研究机构，将推动多领域交叉融合，集成领域里面最优秀的人员。在我国正式备案的干细胞临床项目中，干细胞与再生医学创新研究院有10项，并囊括了全部基于人胚干细胞的项目。
　　干细胞不是包治百病的，要找准适应症。比如说帕金森，这是步入老龄化社会后非常常见的一种疾病。因为帕金森发病几率在65岁以上这个年龄段的人群中会不断增高，很多老年人都会发生帕金森的症状。
　　这类疾病的症状是什么呢？就是病人存在运动障碍，想动时动不了，动起来停不下，这是帕金森病的一个特性。导致帕金森病的因素有很多，但所有帕金森病人都会发生一类特殊的神经元的缺损。这类神经元是什么呢？叫多巴胺神经元。特定脑区里的多巴胺神经元大量死亡以后，将导致局部多巴胺分泌量下降。我们把人胚干细胞分化为多巴胺神经元后，注射入缺损的部位，能否治疗疾病？这是我们在十几年前开始涉足干细胞治疗的时候第一个尝试的疾病。
　　我们给一只有典型帕金森症状的猴子注射了人胚干细胞分化的多巴胺神经元，大概7个月以后，它的症状开始得到恢复，不仅可以运动，还可以精细地抓举。截至目前，有些接受细胞移植的猴子我们已经饲养超过了6年。我们会一直把它养下去，希望到这个猴子生命终结的时候，再去看一看人的干细胞在猴子脑子里，是否依然存在，是否还在发挥功能。
　　细胞移植后的检测已经证明：第一，这些移植的细胞没有影响到脑的正常结构，也没有形成肿瘤；第二，移植以后脑部多巴胺的活性增强，表明细胞在体内不仅是存活的，也成熟了。我们要知道，这是人的细胞移植到猴子脑子里，如果人的细胞在人脑子里是不是疗效可能会更好？这个工作没有做之前，我们是不知道结果的，但我们所有小动物的试验，以及猴子的试验都给我们充分的信心，这个治疗的路径是可靠的、安全的。在试验进行到第5年的时候，我们将会做相关细胞的检验，到10年的时候，我们可能还要再去做检验。一个试验，一个真正负责的干细胞临床试验需要时间来告诉我们它是否安全和有效。完成所有这些工作以后，我们相信这是值得走向临床的一个治疗手段和途径。2015年，国家两委办出台了干细胞管理办法以后，我们第一批在国家完成这项临床研究的备案。
　　我们开展了世界首例人胚干细胞来源的多巴胺神经细胞移植治疗帕金森病的临床研究，在国际上引起了巨大的反响。目前安全和有效性评价已经超过一年，下一步将会开展更多的病例和长期有效性的观察。这些安全性和有效性的观察持续一段时间后，我们会申请相关的IND（新药注册申请）药品注册。近期，在中国干细胞药物研发领域，我们可能将会很快看到一些突破。面向药物研发的临床研究及相关尝试，将真正开启一个干细胞领域良性发展、向药物领域发展的健康路径。
　　这是一个走过12年的项目。这12年，我们仅仅摸到了干细胞临床的“门”。我们还可能需要更长的时间，来推动一个真正安全有效的干细胞临床应用。这是一个科学家、一个领域对于一个事关人民健康最重大需求的实实在在的态度。我们回顾这个历程就会知道，真正的基础和转化工作，需要时间的累积和检验，需要匠人的态度，需要敢为人先的勇气。12年的时间，我们解决了适应症的选择，解决了细胞技术和资源的获得，解决了动物模型的创制和使用，解决了标准和管理体系的逐步完善，解决了临床机构的沟通和培训，以及其他各种各样的瓶颈。创新型国家建设需要心存高远，需要耐得住寂寞的基础研究工作。12年是一个轮回，我们又站在了一个新的起点上，需要我们重新出发。
　　
干细胞应用谨防走火入魔
　　从20世纪到现在，一直有一个概念叫干细胞旅游，什么叫干细胞旅游呢？干细胞从原理上来讲它可以分化成任何细胞，具有医疗价值。干细胞旅游指的是患者前往他国接受通常未经认证，具有潜在危险的干细胞移植治疗。
　　这实际是一个2017年的报道，我第一次看到这个名词应该是在20世纪。20世纪，东南亚多是干细胞旅游的目的国，现在干细胞旅游的目的地，已经转移到了欧洲，转移到了乌克兰，转移到了其他国家。那么这些干细胞的治疗，在我们目前来看，到底有多少科学价值，有多少临床价值，有多少经济价值，它可能是反过来的，经济价值很大，科学价值不够。
　　这些接受流产胎儿细胞治疗所宣称的，400万可以让你恢复健康状态、年轻30岁，到底有多少的科学价值？我们知道人类长生不老的梦想、返老还童的梦想，这是我们亘古来就有的。我们从秦始皇的时候，炼仙丹和到海外去找灵丹妙药，一直是他的几个大的计划和规划，在秦始皇年代开始有了炼丹，但是炼丹到现在为止，我们并没有发现能够返老还童、灵丹妙药的出现。唐朝时候是炼丹的盛世，唐朝有记载的服仙丹死亡的皇帝有6个。
　　长生不老的梦想，最后却变成了对自己健康和生命构成威胁，炼丹的术士们给我们提供了什么呢？提供了一个到现在为止，让我们引以为戒的一件事情：梦想和现实之间是有差距的，要找到科学依据。
　　现在的干细胞治疗，打一个可能不太恰当的比喻，跟我们当时的“鸡血疗法”是类似的。年轻朋友不太知道“鸡血疗法”，但你们至少知道有一个歇后语，说这个人很精神，跟打了鸡血一样的。这个歇后语传下来的时间不长，是从20世纪六七十年代兴起的。
　　“鸡血疗法”被称为一个包治百病的疗法。把年轻的鸡的鸡血抽出来以后，注射到自己的皮下肌肉里面，最后发现有很好的疗效。什么疗效呢？面色红润、精神旺盛，可以不睡觉，可以有很多机能的改善。我每一次在比较这些症状和现在一些公司宣传的干细胞治疗的时候，都会发现有异曲同工之效。
　　当年说“鸡血疗法”非常有效，说小公鸡的疗效比母鸡要好，年轻的鸡比年老的鸡好，所以那个时候鸡，尤其小公鸡全部脱销了。打鸡血的年代给我们提供了一个伪科学的温床，它的宣传跟现在许多干细胞治疗的宣传也如出一辙，都会讲是某些非常神秘的人物投资的，有一些非常重要的疗效。这个“鸡血疗法”到现在大家都是当成一个笑谈，也是一个伪科学的代表。在证明它是伪科学之后，又不断地出现各种各样的伪科学，像“红茶菌”“甩手疗法”等。这说明一件什么事情？说明人类从秦始皇，甚至再早，到今天，我们一直对健康充满了梦想，对于一些新的健康维护手段和治疗手段充满了梦想。所以在这个过程里面，出现一些新的伪科学也不足为奇。
　　美国在过去这几年接连发出对干细胞违规应用的禁止令和联邦的诉讼。今年主要是针对佛罗里达州的两例利用脂肪干细胞治疗黄斑变性及治疗眼底病的，不仅没有疗效，而且导致了病人的失明。所以FDA（美国食品药品监督管理局）提起了联邦诉讼，并且打赢了这场官司。但类似的事情还有很多，不仅在美国，在欧洲、日本、中国都在不断地上演。
　　日本的干细胞管理目前在国际上是独树一帜的。日本政府在2014年推动了一个再生医学法法案的出台，让日本成为国际上唯一一个采用双轨制来管理干细胞和再生医学产品和应用的国家。什么叫双轨制呢？除了按照类似于美国、欧盟FDA（食品药品监督管理局）的药物管理之外，他们开启了一个门，这个门可以让那些未经加工或者经过加工的细胞，在没有得到充分的临床安全性的情况下，可以走向医院向病人提供，而这个过程由研究者发起的临床研究和欧盟的医药的豁免，这种相类似的管理方式，让日本成为国际上目前在干细胞临床研究做得最多的一个国家，不完全统计应该有3700多种不同的干细胞临床应用。这种管理可能带来了短时的繁荣，但可能会带来一个长期的危害。
　　日本再生医学的商业繁荣给世界带来巨大的风险，如果我们仔细去看一看日本干细胞临床过去这些年的工作，iPS（诱导性多能干细胞）临床治疗黄斑，几起几落。干细胞治疗一些重要疾病发生重大医疗事故，是不是应该给我们提出一些警醒？我想这也是我们行业内应该认真思考的一件事情。巨大的商业诱惑和商业利益，给我们行业造成的困扰，我们真的应该仔细地审视一下。
　　中国在干细胞研究领域有自己的国际地位，也是有国际定力的。很多工作我们是跟国际齐头并进的，甚至是领先的。未来最重要的一件事情，是要明确我们的目标，安心把我们的工作做好。我们现在处于一个国际跟别人齐头并进的领域，谈不上先进，但也谈不上落后。未来的10年、20年，我相信这个领域，应该成为在中国的科技领域，在国际上有显示度的一个重要的方向。
　　干细胞属于细胞药物，如果我们想一想干细胞的特性，它是活的、不断生长的，它具有不断扩增和分化能力，是我们人类历史上面临最复杂的一个临床。从我们的药物筛选到临床前评价和试验，到临床一期、二期、三期，到注册和上市，它是有周期的。10年、15年，以往我们一直说十亿美元做一个新药，干细胞我想可能只能比它复杂，不会比它简化，需要10年的周期。每一个进入行业的人都希望，今天进入干细胞领域，明天就在市场上谋利，这件事情可能发生吗？在科学家的角度来看，这件事情是不可能发生的。
　　对于人民健康，既要热切地推动能够提升健康相关技术的发展，也要对健康负责。如何保证一个普惠的、安全的、有效的干细胞疗法走上临床，惠及广大人民群众，这是每一个科学家，每一个从业者，每一个企业家，每一个投资人的责任。科
　　
　　（本文为周琪院士在《中国经济大讲堂》上的演讲内容）
　　
专家简介：　　
　　周琪，1970年生，黑龙江人。干细胞和发育生物学家，中国科学院院士、发展中国家科学院院士。现任中国科学院副秘书长，中国科学院动物研究所研究员、博士生导师、所长，曾任干细胞与生殖生物学国家重点实验室主任。主要从事细胞重编程机制和命运调控、干细胞多能性获得与维持等研究工作，并致力于推动再生医学和干细胞的转化应用。先后获得发展中国家科学院生物学奖、国家自然科学奖二等奖、中国科学院杰出科技成就奖、周光召基金会杰出青年基础科学奖、何梁何利科学与技术进步奖、genOway国际转基因技术奖等科技奖项。