——访中国中医科学院西苑医院肿瘤科副主任医师朱尧武

本刊记者　薛海峰　周 颖

　　
如何让肺癌成为慢性病
　　
　　2006年世界卫生组织将癌症定义为可控慢性疾病。慢性病是指病理变化缓慢，病程长，短期内不能治愈或终身不能治愈的疾病，如高血压病及糖尿病等。慢性病虽然不能治愈，但只要按规律用药就能够长期生存。
　　中国中医科学院西苑医院肿瘤科朱尧武副主任医师，致力于肺癌研究近20年，认为将恶性肿瘤定义为慢性病包含了两层意义：①肿瘤的发病过程是一个漫长的过程，要重视预防和早诊早治。②尽可能将临床发现的肿瘤变成可控慢性病，延缓发病进程。
　　朱尧武认为，慢性病的概念增强了我们战胜肿瘤的信心，但也要求我们转变传统的治疗理念，更需要我们将肿瘤纳入到慢性病的管理模式中。而要让肺癌成为一种慢性病，特别是晚期肺癌带瘤生存，需要一些切实可行的措施，避免不规范及过度治疗。
　　1.不规范及过度治疗
　　我国医疗资源尚不均衡，一些医疗单位在肺癌的治疗中存在一些误区，表现在：
　　⑴ 首诊科室首先治疗
　　一些医疗单位各科医生各自为政，仅从自身专业出发来诊治患者。如肺癌患者遇到内科医生便接受化疗，遇到外科医生则进行手术，遇到介入科医生则实施介入治疗。肺癌主张多学科综合治疗，包含手术、放疗、化疗、靶向药物及中医药等，任何单一疗法都无法取得最佳效果。
　　⑵ 过度治疗
　　手术过度：肺癌手术强调彻底根治。考虑到恶性肿瘤常常无明确的界限，以及易出现邻近淋巴结的转移，一些医生认为肿瘤的手术范围越大越好，导致创伤加重，并发症增多，甚至小细胞肺癌也首选手术，延误了治疗时机。
　　放疗过度：一些医生为求治愈不考虑放疗反应，给予较大的放疗剂量，往往造成严重的放射性肺炎、肺纤维化等，导致患者呼吸功能严重下降。
　　化疗过度：美国国立综合癌症网络（NCCN）指南认为：不可切除的非小细胞肺癌，化疗的周期数在4-6个之间，即使化疗有效，也不应超过6个周期。
　　⑶ 滥用治疗技术
　　一些医疗单位不重视诊疗规范，滥用新技术，如γ-刀、氩氦刀、质子刀、超声聚焦刀等，或盲目追求微创手术，不恰当地应用胸腔镜。
　　2.肺癌治疗的基石——规范化
　　规范化治疗根据肿瘤的生物学特征、患者的身体状况、病期乃至患者个人经济状况及其治疗的意愿等因素，多学科制定治疗方案，进行有顺序、有计划、有步骤、合理规范的治疗。NCCN指南以肺癌组织细胞类型、临床分期为依据，以随机对照、国际多中心、大样本临床试验的循证医学证据为依据，是肺癌临床实践的重要参考，明确提出了小细胞肺癌和非小细胞肺癌治疗的不同策略，同时也确定了非小细胞肺癌的分期治疗原则和实施细节，有助于提高我国肺癌诊疗的规范化水平。
　　⑴ 以手术为主的多学科治疗
　　早期肺癌首选根治性手术治疗，ⅠA期术后辅以免疫治疗, 不主张术后放化疗。ⅠB期可以有选择地（高危因素）进行术后辅助化疗。Ⅱ期及ⅢA期术后应施以辅助化疗。对纵隔淋巴结转移的患者，尤其是一些局部晚期不能手术切除者，给予术前新辅助化疗后再行手术治疗，不仅能提高手术切除率，治愈率也能提高，一般2-4个周期为宜。
　　⑵ 非手术的多学科治疗
　　主要为放、化疗，适用于不适合手术切除的晚期肺癌。化放疗联合治疗的对象为局限性晚期肺癌，可望提高疗效，倾向于同步应用化放疗为好。含铂类为主的化疗方案是肺癌化疗的基础，尤其是小细胞肺癌，二药联合优于三药联合或单药，化疗周期以4-6个周期为宜，增加周期数并不提高疗效，也不提高生存率，相反可能增加累加毒性。
　　非手术的多学科治疗还包括分子靶向治疗及中医药等。
　　3.肺癌治疗的希望——个体化
　　规范化治疗是以大样本临床资料为依据，重点考虑的是相同临床特征的患者群体的治疗策略（矛盾的普遍性）。但由于肿瘤的异质性，并不能让所有群体得到相同的获益。不同种族及患者自身差异，也使得肿瘤有不同的结局和转归。可见规范化治疗缺乏深层次意义上的个体化治疗思考（矛盾的特殊性），其结果也没有给大多数肺癌患者的预后带来实质性的改变。因此在积极倡导肺癌规范化治疗的基础上，还必须重视肺癌的个体化治疗。
　　⑴ 基于临床因素的肺癌个体化治疗
　　依据疾病因素的肺癌个体化治疗首要的是TNM分期。肺癌分期是一个最重要的临床预后指标,依据分期制定肺癌的治疗策略,是目前公认的个体化治疗基本标准之一。中医也认为肺癌随病期由早到晚，病邪由浅入深，其虚证由气虚向气阴两虚、阴虚、阴阳两虚发展。
　　依据疾病因素的肺癌个体化治疗还需要考虑病理类型。非鳞癌患者顺铂+培美曲塞组疗效优于顺铂+吉西他滨组，鳞癌患者顺铂+吉西他滨组更优。2012年NCCN指南建议晚期非小细胞肺癌治疗时首先确定组织学类型，将患者分为鳞癌与非鳞癌两大类。中医辨证论治探讨NSCLC不同病理类型与中医证型的关系，也有重要的临床意义。有作者认为鳞癌以痰湿阻滞型为主，偏实证，腺癌以阴虚内热型为主，偏虚证。
　　依据患者个体因素的肺癌个体化治疗涉及的有种族、性别、吸烟状态等，背后隐藏着不同的分子生物学特征，但最重要的是体能状态(PS)和体重减轻指数，如果PS>2或体重减轻指数>5%，则化疗无益。2012年NCCN指南对于PS 0～2分的患者推荐含铂两药方案，对PS 3～4分的患者不推荐一线化疗。而中医也认为在肺癌的预后转归中，在“正”与“邪”的矛盾运动中，正气起主导作用，存得一分正气，留得一分生机。
　　⑵ 基于药物基因组学的肺癌个体化治疗
　　基因组学的研究成果逐步向我们展示了肺癌尤其是非小细胞肺癌，可能是一组遗传学上完全不相同的疾病，每一位肺癌患者是特殊环境下的独立遗传与变异个体，正是这种遗传学上的差异，导致了组织学类型、细胞分化程度和临床分期均相同的肺癌患者，对相同药物治疗的疗效存在截然不同甚至完全相反的结果。
　　如切除修复交叉互补基因1（ERCC1）可以预测顺铂的疗效，核苷酸还原酶调节因子1（RRM1）过表达预示吉西他滨耐药，多药耐药基因（MDR-1）过表达预示阿霉素耐药，微管蛋白β亚型Ⅲ（β-tubulin Ⅲ）预示紫杉类耐药，胸苷酸合成酶（TS）导致培美曲塞耐药。
　　分子靶向药物的临床应用也已从依据患者临床特征进行选择（如吉非替尼、厄罗替尼对具有亚洲、女性、不吸烟、腺癌临床特征的患者有效），逐步过渡到依据肿瘤细胞的基因结构变化特征进行治疗选择的阶段。
　　吉非替尼、厄罗替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂，针对的是非小细胞肺癌的表皮生长因子受体（EGFR）突变，但K-ras（一种原癌基因）突变可引起耐药。EGFR单抗——西妥昔单抗（C225）也有较好的疗效。
　　在众多的分子靶向治疗药物中，与EGFR靶点同样受到关注的是抗肿瘤血管药物，其代表药物贝伐单抗。此外，一些多靶点作用机制的药物，如舒尼替尼、索拉非尼、范得他尼等也分别进入非小细胞肺癌的临床试验。
　　随着对EML4-ALK融合基因、K-ras突变等对酪氨酸激酶抑制剂耐药性的认识，对非小细胞肺癌已开始实施基因变异联合或分步检测，以使具备不同分子特征的患者在分子精细鉴定的基础上得以接受最精准有效的治疗，从而推动了治疗的进步。目前针对EML4-ALK基因的小分子抑制剂克唑替尼具有令人瞩目的治疗效果；一些临床试验中K-ras与索拉非尼非也具有非同一般的疗效关系；新一代不可逆双靶点的酪氨酸激酶抑制剂（BIBW2992，PF299804等）用于EGFR-TKI抗药相关的T790M突变；而针对C-MET扩增，可给予ARQ197治疗。在非小细胞肺癌分子靶向个体化治疗的过程，让我们看到了酪氨酸激酶抑制剂治疗历程中“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的光明前景，使肺癌治疗向个体化的目标更近一步。
　　4.肺癌治疗的保障——中西医结合
　　中医中药在治疗肺癌中发挥了独特的优势。中西医结合能取长补短，增效解毒，在许多临床与实验中得到证实。临床研究表明，扶正中药合用化疗能减轻毒副反应，增加肿瘤化疗的敏感性；中医中药与靶向药结合，也能降低靶向药的毒性，延长靶向药的缓解期；扶正与祛邪相结合有防止肺癌复发转移的作用。
　　肿瘤的发展与宿主的免疫状态密切相关。机体存在着多种免疫监视机制,发挥抗癌作用，包括特异性和非特异性、细胞和体液免疫机制。其中以T、B淋巴细胞亚群、NK细胞等为主的细胞免疫起主要作用。中医药可提高机体免疫功能。
　　肿瘤持续性生长和转移需要新生血管的形成。在肿瘤新生血管形成的影响因素中，最有效和特异的因子就是血管内皮细胞生长因子(VEGF) 和肿瘤特异性生长因子(TSGF)。VEGF不仅能促进血管内皮细胞分裂增殖，而且还能促进微静脉和小静脉的通透性增加，因而VEGF表达对肿瘤生长和转移具有重要作用。TSGF是肿瘤形成和增长过程中逐渐释放到外周血液的与恶性肿瘤生长相关的糖类物质和代谢的统称，对恶性肿瘤增生和肿瘤周边毛细血管增生起重要作用。VEGF、TSGF水平降低，从而抑制肿瘤及周边毛细血管增殖，抑制恶性肿瘤形成和生长。多个临床研究证实，中医药能够降低VEGF、TSGF水平，抑制其表达。
　　国家十五攻关课题“中医药提高肺癌中位生存期及生存质量的研究”，十一五国家科技支撑计划“非小细胞肺癌中医综合治疗方案的研究”均已结题，结果也令人鼓舞，中西医结合组无论在化疗完成率、症状改善、生活质量评分、无进展生存及总生存期上均具有明显优势。
　　在个体化治疗时代，中医药与靶向药结合则更具优势。肿瘤的个体化治疗是目前的研究热点，而千百年来中医一直沿用的“三因制宜”，依靠望、闻、问、切的辨证论治体系治疗疾病，是个体化治疗的集中体现。中西医肿瘤工作者在“肿瘤个体化治疗”的口号下站到了一起，但中西医对个体化的理解不尽相同，中医依据辨证论治实施个体化治疗，着重“病的人”，西医依据细胞分子生物学特征实施个体化治疗，着重“人的病”,两者可互为借鉴补充。
　　个体化治疗在西医、中医的发展历史中一直存在。所谓“同病异治，异病同治”是个体化治疗的最好体现。但其实中西医对个体化的理解不尽相同，同的是矛盾的普遍性与特殊性相结合，具体问题具体分析的思维方式；不同的是中西医分属两种不同的医疗体系，西医个体化治疗建立在肿瘤异质化基础上，根据不同的分子生物学特征对肿瘤分层治疗，所辨为“靶”，靶同治同，靶异治异。中医个体化治疗是在病下辨证分型，同一种肿瘤在不同的个体、不同的病程表现为不同的证型，所辨为“证”，证同治同，证异治异。
　　“十一五”国家科技支撑计划“非小细胞肺癌中医综合治疗方案的研究”，国家中医药管理局“十一五”重点专科协作组肺癌诊疗方案”将非小细胞肺癌分为肺脾气虚证、肺阴虚证、气滞血瘀证、痰热阻肺证、气阴两虚证五型。准确辨证是中医疗效的关键，正如金寿山在《金匮诠释》自序中指出：“只识病而不辨证，……诊断上虚实不分，治疗上实实虚虚，损不足而益有余”，如此离中医精髓远矣。
　　目前研发的靶向药物主要针对单个靶点，而大多数恶性肿瘤都是多靶点多环节复杂的细胞调节过程，单一阻断一个受体或一条信号通路不可避免地带来耐药问题，导致治疗失败。中医药多采取复方治疗，具有多种有效成分和多靶点、多环节、多部位效应，但往往重点不突出。因此，深入研究西医靶向治疗与中医药的结合，可弥补中医药在病灶控制方面的不足，又有希望改善西医靶向治疗耐药状况，延长缓解时间，我们手头已经有一批生存期超过了5年的晚期肺癌患者。
　　肿瘤是一类非常不均一的疾病，因此个体化成为现代肿瘤治疗的基石。中医辨证论治与西医个体化治疗在思维方式上具有相似性、实践上具有互补性，如中医注重“人”，西医注重“病”，中医虽有多靶点作用特点，但重点不突出，西医单一靶点作用虽强，但易耐药，二者结合可能取长补短提高疗效。中医疗效取决于对“证”的准确把握，但仅仅依靠传统宏观辩证显然不够，需要吸收西医个体化治疗的研究成果。虽然单一西医指标尚不能揭示中医“证”的本质，且不具备与证型之间一一对应关系，但通过对不同分子生物学特征肿瘤细胞的生物学行为观察，疾病发展过程中的证侯演变规律，典型证型与基因谱，证效关系与方证关系等研究，仍然有可能找到中医证侯的分子生物学基本规律，丰富辨证论治内涵，进一步提高中医药疗效。
　　
将肺癌纳入慢性病管理
　　
　　1.像慢性病人一样长期生存
　　正因为上述理由，肺癌已不再是绝症，生存期大为延长。随着个体化研究的进一步发展，肺癌病人完全可以依靠药物，象其他慢性病一样长期生存。即使无法彻底清除肿瘤，通过合理的治疗，完全可以控制其生长，使之与人体和平共处，长期“带瘤生存”。
　　2.像慢性病人一样长期服药
　　晚期肺癌治疗摈弃了完全杀灭肿瘤细胞的传统理念，取而代之的是带瘤生存概念。研究表明，治疗后肿瘤稳定与肿瘤缩小或消失可以取得一样的生存时间。可见过度治疗是不必要的，只要肿瘤稳定不发展就可以了，化疗一旦取效，就可以及时转入维持治疗。
　　吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物，一般没有严重的不良反应，只需每天服一粒，定期检查即可，就像高血压、糖尿病病人长期服用降压药、降糖药一样。
　　中医药在维持治疗及与靶向药相互配合中也发挥了重要作用，在改善症状、提高生活质量方面具有显著优势，并且能明显延长生存时间。
　　3.像慢性病人一样精打细算
　　肺癌治疗，对任何一个家庭而言，都是沉重的经济负担，长期服药、长期生存也必须“精打细算”。
　　中华慈善总会开展了包括肺癌靶向药物在内的多种分子靶向治疗药物患者援助项目，例如西苑医院肿瘤科的一位刘姓患者，晚期肺癌带瘤生存已长达8年，领取免费赠药也已达5年之久，配合中药治疗，生活与常人无异。