——记南京医科大学第二附属医院生物治疗中心主任王志梁教授

本刊记者　叶瑞优　游小叶

　　
　　发现免疫系统激活的关键原理，革命性地改变我们大家对免疫系统的理解。” 2011年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了发现免疫系统激活关键原理的科学家，评审委员会毫不吝啬地给予了最高的评语。
　　免疫应答作为一种能帮助人类与其它动物抵御细菌及其它微生物的生理过程，长久以来，科学家们一直在寻找它的“守护者”。近年来，随着肿瘤免疫学、分子生物学、生物工程技术的发展，如何从免疫和细胞这些癌症发病的根本原因入手，调动机体的防御机制，调节机体的免疫力，增强抗癌能力，从而抑制肿瘤生长、转移、复发，延长癌症患者的生存时间，已经成为世界各国科学家治疗癌症的方向，这也是癌症治疗的根本出路。
　　对此，长期从事细胞免疫学研究的南京医科大学第二附属医院生物治疗中心主任王志梁教授说：“细胞免疫治疗是一场免疫细胞的体外‘大练兵’，肿瘤治疗已经进入到一个全新的细胞免疫治疗时代！”
　　
部署战场：抗癌长征路
　　
　　手术、放疗、化疗，是癌症治疗的三种常规手段，几乎每个癌症病人和家庭都在沿着这条路艰难地前行。
　　“这些常规治疗虽然能暂时遏制肿瘤的发展，却无法从根本上解决其复发、转移和扩散问题；同时，巨大的毒副作用让自身免疫力下降，残存癌细胞迅速死灰复燃，反而加速了病情恶化。”王志梁说。
　　杀敌一千，自残八百！这是一场多么残酷的战争！每每说到这里，王志梁都带着悲痛的表情。因为，他也是这个过程的亲历者。当年，父亲不幸罹患肺癌，历经病痛的折磨，在长期的“以毒攻毒”式的治疗后，被癌症折磨得瘦骨嶙峋，极度虚弱。尽管如此，在经历了手术、放疗、化疗之后，病魔还是夺去了父亲的生命。
　　当时的王志梁已是一名出色的外科医生，他于1989年毕业于天津医科大学，1994年师从王鹏志、朱立伟教授读研，曾参与开展天津市第一例肝移植手术。但是，父亲的离去让他深刻地了解到当时国内医疗条件的落后及医疗技术发展的滞后。他坚信站得更高，才能望得更远，所以，他做出了一个重要决定：跨出国门，学习最先进的医疗技术，只有让自己医术更精才能对病人更好地负责！
　　1997年，王志梁赴美国匹兹堡大学医学院留学，经过五年的医学攻坚战之后，他获得了免疫学博士学位，并于读博期间通过美国职业医师考试。2003年作为显微外科专家，受聘于匹兹堡大学外科，从事器官移植免疫排斥和免疫耐受性的研究，并参与临床诊疗工作；2009年在美国Allegheny General Hospital 移植外科工作，主刀或参与了近百例肝、肾和胰腺移植手术。
　　这期间，一个全新的研究领域闯入了他的视野——细胞免疫学。
　　在长期的基础科研中，他首先发现了树突状细胞对移植的心脏有保护作用，进一步研究发现了树突状细胞的诱导免疫耐受作用。所在课题组在世界上第一个利用雷帕霉素修饰树突状细胞，使这种细胞变成疫苗样的状态稳定的致免疫性的树突状细胞，用来诱导器官移植后的免疫耐受。相关的研究工作先后从美国NIH、美国心脏协会（AHA）获得总计905万美元的科研基金；由于出色的研究成果，他曾于2000年荣获国际移植学会颁发的“青年科学家奖”、2002年荣获全美移植学会颁发的“青年科学家奖”。
　　近3年来，依托匹兹堡大学平台，联合德国、意大利共三家移植中心，王志梁已经全面开始了临床应用的研究工作，并取得了稳定的具有显著临床应用价值的结果。同时，作为一名显微外科医师，他是目前世界上仅有的五位可做小鼠肝脏移植的专家之一。并先后获得“美国匹兹堡大学医学院心肺移植研究所、器官移植中心副教授”、“美国移植外科医生学会会员”、“国际移植学会会员”、“美国免疫学家协会会员”、“中国旅美科技协会理事、前副会长”、“中国旅美科技协会匹兹堡分会会长”等职称与荣誉。
　　在美国工作的10多年里，王志梁始终关心着中国在器官移植和细胞免疫领域的发展，一直和国内包括黎介寿院士的几大移植中心保持密切联系，曾先后应邀到中国科学院、天津医科大学、南京医科大学等进行学术交流。培养指导了10余名来自中国的进修医师和博士后，协助许多中国高校和医院与匹兹堡大学建立合作与交流关系，帮助和促成许多中国医生在匹兹堡这个世界最先进的移植中心学习和培训，使器官移植这一先进的医学领域在祖国得以迅猛发展。因而，王志梁被国务院侨办评为建国60年来为祖国的科技发展做出杰出贡献的60名海外科学家之一。
　　同时，在国外习得十八般武艺的王志梁始终也没有忘记当初出国的初衷。尽管国内的医疗条件以及技术得到了很好的发展与取得了长足的进步，但目前肿瘤医疗的局面仍需很大的完善与改进。2010年，王志梁作出了一个更重要的决定：回国。作为南京医科大学第二附属医院特聘教授，他把细胞免疫学的先进技术带回来了，并用这些技术打造一支战斗力超强的特种部队。
　　
特种部队：不战而屈人之兵
　　
　　曾有免疫学专家说：“世界上每一个人最好的医生就是他自己的免疫系统。”的确，人体的免疫系统就像一支训练有素的军队，保护着人们的健康。它的强弱，决定着人们抵御疾病入侵时的能力。人之所以患肿瘤，是因为人体内对肿瘤具有识别杀伤的免疫细胞遭到破坏，从而无法有效地抵抗肿瘤细胞的疯狂增长。细胞免疫治疗技术正是通过从患者体内抽取部分免疫细胞，然后在其体外进行培养、诱导、激活等一系列操作，使其抗肿瘤的活性大大提高后，再把这些本来就来源于病人自身并在体外激活了的抗肿瘤细胞回输到病人体内，让这支经过特殊训练的“特种部队”去杀灭肿瘤细胞。
　　我们都知道，在战争中要实现以最高的效率、最低的损耗，在最短的时间取得最大的胜利，情报、武器、战略、战术、后勤保障等因素缺一不可，且看王志梁麾下的这支“特种部队”有着：
　　——最称职的情报员：DC细胞
　　情报在战争中有着举足轻重的作用，有时甚至决定着一场战争的成败。而在细胞免疫治疗中的“情报员”树突状细胞（DC），像“雷达”一样，能主动搜索、识别肿瘤细胞，并把信息传递给免疫细胞，激活免疫细胞杀灭肿瘤。“通俗地讲，DC细胞相当于信使，将抗原信息传递给可以发挥免疫效应和杀伤功能的效应者即T细胞。”王志梁说。DC细胞是目前已知的体内功能最强的抗原提呈细胞，能够刺激初始型T细胞增殖活化，识别肿瘤细胞，并能抑制肿瘤血管生成，同时激发免疫记忆保护。它广泛分布于淋巴结等体内各个部位，一旦有异物侵入，即将其拖入细胞之中，并分解为抗原分子。与此同时，它还会在细胞表面提示异物的特征信息，向其它免疫细胞通报攻击对象。
　　——最精良的武器：CIK细胞
　　CIK细胞是杀伤肿瘤细胞的“精确导弹”，因为它对肿瘤细胞的识别能力很强，能“瞄准”肿瘤细胞进行杀伤，且不伤及“无辜”。CIK细胞是细胞因子诱导的杀伤细胞，即NK样T淋巴细胞，它是自体外周血单个核细胞，经过特殊的培养技术，CIK细胞在数量上可获得数千倍的增长，对癌细胞的杀伤能力可增强数十倍。CIK疗法不仅能直接杀伤癌细胞，还能增强机体免疫系统，最大可能地恢复细胞正常的生长调节，为彻底进行癌症治疗提供了新的途径。
　　——最坚实的战略：以子之矛攻子之盾
　　肿瘤细胞是因正常细胞发生变异，逃逸机体免疫系统的监控而破坏正常组织。生物细胞免疫治疗正是通过患者免疫系统中的“抗癌因子”来杀灭肿瘤，具体治疗过程为：从肿瘤患者自身外周血中分理出专门杀灭肿瘤的DC和CIK单核细胞，通过实验室培养增殖后，以“输液”的方式回输患者体内，进入患者体内的DC细胞可识别病原，激活获得免疫系统；再利用细胞因子诱导的杀伤细胞CIK，发挥自身细胞毒性与分泌细胞因子，杀伤肿瘤细胞，对身体没有伤害，还能修复提高患者免疫系统，有效减少肿瘤转移和扩散，克服传统治疗方式“不彻底、易转移、副作用大”的弊端。同时，因为DC-CIK细胞是诱导、激活的自体细胞，没有通常放疗、化疗后明显的毒副反应。简单地说，DC-CIK细胞免疫治疗就是“用自己的细胞治自己的病”。
　　——最高效的战术：“雷达+导弹”精准杀瘤
　　以信息技术为核心的高新技术在军事领域的广泛运用，使得精确作战具有很高的作战效能。在这场抗癌大战中也是这样，DC-CIK细胞免疫治疗相当于“雷达+导弹”。它产生了一个高效和谐的免疫体系，经专项实验室诱导、增值、活化后，再回输到患者体内，可以显著抵制肿瘤细胞的生长、增殖，帮助机体恢复同肿瘤细胞作斗争的能力，最大限度地调动人体免疫功能，全方位防止复发和转移，明显改善患者的生活质量，有效延长生存期。由于DC和CIK细胞两者在抗肿瘤细胞中的互补作用，联合应用可取得“1＋1>2”的疗效。
　　——最彻底的革命：“癌怕”突破自体免疫耐受
　　无论是NK技术、CIK技术或DC-CIK技术，在临床应用上都存在一个难题，那就是如何解决肿瘤细胞的免疫逃匿机制，它们难于突破自体免疫耐受，迫切需要新的手段来提高疗效。这种新手段就是iAPA技术，人们形象地称之为“癌怕”。这是一种怎样的技术呢？王志梁说，iAPA技术是通过靶向性抑制机体内免疫细胞信号传导通路关键性抑制因子SOCS1，使机体突破免疫耐受，诱发强大的抗肿瘤特异性免疫反应，从而提高肿瘤细胞治疗的疗效，在一定程度上解决了肿瘤细胞的免疫逃匿难题。
　　所谓“不战而屈人之兵，善之善者也”，兵圣孙武在2000多年前提出的不战而胜的“全胜思想”，应用到细胞免疫治疗中，形成的是一个绿色抗癌的战场。临床证明，细胞免疫治疗能克服手术、放疗、化疗三大传统治疗方式的“不彻底、易转移、副作用大”等弊端，部分患者可提高三到五年生存率近一倍，是国际公认的有望消灭癌细胞的肿瘤治疗第四大新技术。
　　
后勤基地：生物治疗中心
　　
　　古语有云，“兵马未动，粮草先行”，后勤保障是增强部队战斗力和凝聚力的基础。2010年，刚回到南京医科大学第二附属医院的王志梁就着手建设一个“特种部队”的后勤基地。
　　2011年11月，在王志梁的主持下，南医大二附院生物治疗中心成立了。这是一个按照现行的国际标准建立的生物治疗中心，具有高规格的细胞实验室，核心洁净区（整体万级，局部百级）大于面积300平米，符合国家食品药品管理局行业标准（GLP）要求。配置先进的实验设备，建成符合国家GMP标准的细胞制备实验中心，并已通过权威机构认证检测，引进来自美国匹兹堡大学和美国贝勒医学院的最新生物技术。
　　生物治疗中心致力于生物技术领域的研究，目前中心拥有的生物技术包括：免疫细胞技术（DCCIK、iAPADCCTL），主要用于治疗肿瘤、肝炎等；干细胞技术（脐血MNC、脐带MSC、脂肪MSC、HRPE），主要治疗糖尿病、心脑血管疾病、自身免疫系统疾病、神经系统疾病等；组织工程医学技术(胰岛细胞移植)，主要治疗糖尿病等；基因角蛋白检测技术，主要进行早期癌症筛查。同时，按照现行的国际标准改造了动物实验中心；并利用自己独特的显微外科技术建立了一些与临床工作相关的动物疾病的实验模型。目前已取得有价值的预实验结果，为科研工作提供了良好的技术支撑平台。
　　在王志梁教授的带领下，南医大二附院生物治疗中心秉承“临床发现—实验室—临床实践”的转化医学的创新理念，为无数被病魔折磨、甚至面临死亡的患者带来了福音。团队独家拥有的国际专利—iAPA(antigen presentation attenuator) ，是一种新型的抗肿瘤、免疫细胞治疗技术，用于治疗恶性肿瘤。它完全打破传统免疫学理论，创新性强，处于国际领先地位。目前，研究成果已在《Nature Medicine》等国际一流杂志发表，受到医学界高度关注。中心成立至今，已诊治了来自包头、青岛等地的100多名患者，主要包括肺癌、肝癌、乳腺癌、胆管癌、胃癌、宫颈癌等多种疾病，治疗后，根据复查结果，大多数患者各项指标均有明显好转，有效率达到82.79%，取得了良好的治疗效果，得到相关专家的肯定。
　　中心在王志梁教授的主持下，创建了一支由多名博士、硕士组成的治疗团队。仅仅一年时间，他们已经承担了多项国家和省部级科研项目，拥有完善的研究体系和技术平台。同时开展了肿瘤的生物治疗的临床研究，取得了良好的临床疗效。创新团队去年荣获江苏省卫生厅的“医学领军人才与创新团队”称号。王志梁个人先后荣获江苏省“双创人才”奖励、科技部和教育部联合举办的“春晖杯”一等奖，被列为南京医科大学优秀人才重点培养对象。接下来，王志梁说，他将利用国际合作关系，建设一支具有国际水平的临床及科研专业人才梯队，培养出国家“千人计划”级专家、333工程第一层次人才，以“干细胞对移植胰岛的保护作用研究及其临床应用”为研究方向，力争短期内使其细胞治疗的水平在国际上处于领先地位。
　　
反哺社会：　弘扬大爱，温暖人心
　　
　　2012年8月，南京莱茵达大酒店，“肿瘤患者康复公益课堂”里挤满了人，王志梁教授在耐心地为在场的患者解答疑惑、提供建议。
　　“我们希望让更多的人知道这种绿色疗法，使更多癌症患者避免治疗误区，减轻治疗痛苦。”王志梁说。为了帮助广大肿瘤患者及家属解决肿瘤治疗过程中面临的问题与困境，鼓励肿瘤患者以健康积极的心态面对自身病症，更为减轻无数个肿瘤患者家庭不幸、为他们重塑幸福的人生，南京医科大学第二附属医院生物治疗中心联合南京癌友康复协会合力开办“肿瘤患者康复公益课堂”，为患者带去最前沿的肿瘤治疗绿色科技。迄今为止，这个课堂已成功举办四次。
　　肿瘤康复课堂主要针对各种肿瘤患者病症，以专家面对面的形式为患者解决肿瘤治疗过程中遇到的难题与困境，更为处在康复期的患者提供康复期应该注意的重点与必要的治疗保健措施。王志梁和其他专家在现场的诊疗无疑为患者在治疗和康复期间提供了很好的专业性咨询机会。在这里，王志梁和生物治疗中心的每位工作人员也以积极向上的心理状态去感染每个被癌症折磨却坚强求生的肿瘤患者，为他们在减轻治疗带来的生理痛苦的同时，鼓励他们以更加积极乐观的心态与癌症作斗争。
　　此次康复课堂主要面对的是处于肿瘤康复期的患者，大多数人已经尝试了前期的治疗，但目前他们最为担忧的还是康复期间如何防止肿瘤的复发与转移。对此，该系列课堂特地为患者提供了更多减少或延缓防复发转移的技术与方法。
　　对于肿瘤康复期的患者，在保持良好的心态的同时，应该讲求预防复发转移的方法方式，除了定期做检查，还应利用手术或放化疗之后那段最佳的时间，利用其他治疗手段进行巩固并进一步清除体内癌细胞，这对后期患者的康复以及减少或延缓肿瘤的转移复发具有显而易见的功效。而该中心采用的iAPA免疫细胞治疗是继手术、放疗、化疗之后，肿瘤治疗的第四大模式，可以辅助前期传统治疗的治疗效果，减轻患者治疗过程中的痛苦，提升患者的免疫力与生活质量。
　　所有的癌症患者都需要被关爱，无论是处于肿瘤治疗的何种阶段，治疗过程中身体面临的伤害与精神面临的巨大压力，都会影响患者的对生活的态度及对幸福的感受与认知。所以，王志梁强调，联合治疗，在有效增强治疗效果的同时，也将对人体的伤害减到最小，让患者能够自主享受生活中的每份自由与惬意。
　　“21世纪是细胞治疗的世纪，每一个生物体都是或者曾经是一个细胞，生物学问题最终都要追溯到细胞中去解决！”采访最后，王志梁教授对细胞免疫治疗的未来充满了信心。在他自信的话语和憧憬的眼神中，我们仿佛听见绿色抗癌的“集结号”已经吹响，而他，带领着他的久经训练的“特种部队”，整装待发。
　　
平台依托
　　
　　冬青南京生物科技有限公司
　　冬青南京生物科技有限公司(Holly（Nanjing）Bio-technology Co., Ltd) 成立于2012年5月8日，注册资本200万元，是由留美生物医学专家团队全资创建独立法人资格的高新生物技术企业。
　　公司致力于细胞生物技术（细胞、组织工程、基因技术）的研发与推广，遵循“临床-实验室-临床”的宗旨，加快细胞生物技术（细胞、组织工程、基因技术）的临床转化，实现有效临床治疗，解除病患痛苦。
　　公司已建立DC肿瘤疫苗技术等三大核心技术平台，可生产针对13种恶性肿瘤，近40种DC疫苗产品，提供一种全新的肿瘤治疗方法与个性化治疗模式；并着手建立干细胞技术平台，主要用于多种疾病的治疗，目前已用来治疗如自身免疫系统疾病、脊髓损伤、小儿脑瘫、脑萎缩、老年痴呆、中风脑出血、脑梗塞、脑外伤、视神经萎缩、进行性肌营养不良、股骨头坏死、下肢血管性疾病、糖尿病、慢性肝病等尚不能用传统疗法治愈的顽疾；同时致力于研发Treg 疫苗，试图通过细胞治疗来纠正不孕症患者体内Treg的表达水平，解除抗精子的免疫反应，达到妊娠的治疗目的。
　　
　　北京英默生物科技有限公司
　　北京英默生物科技有限公司以美国贝勒大学医学院细胞与基因治疗中心独家发明全球PCT专利—iAPA技术为依托，以自主创新研发的专利技术与产品为核心竞争力，旨在打造世界一流的专业化肿瘤和肝炎的综合生物治疗中心，集治疗、诊断、预防、康复、科研、开发为一体，为实现肿瘤的早期诊断、早期治疗，使肿瘤由恶性、突发性不治之症转变为慢性、可控制性疾病，提高病人生命质量、延长生存期而不懈努力。
　　英默生物是科研转化公司，与美国贝勒大学医学院肿瘤细胞与基因治疗中心、南加州大学美国南加州大学医学院Norris肿瘤综合治疗中心建立了长期的战略合作关系。公司拥有强大的持续研发能力，在北大首钢医院吴阶平泌尿外科中心二层投资千万自建了1000平米国际领先的生物细胞实验室。
　　iAPA技术是英默生物核心技术，是由美国“美国贝勒大学医学院肿瘤细胞与基因治疗中心”独家发明的技术，已获生物细胞免疫治疗领域唯一的全球PCT专利。英默生物独家拥有iAPA技术专利权及全球开发权。奠定了英默生物在全球生物免疫治疗领域领先的优势地位。
　　iAPA技术已应用于近千例肿瘤患者，取得了良好的临床效果，积累了大量临床应用经验与数据。同时不断提升、完善、升级技术实力体系，并取得了突破性的进展——iAPA技术（全球PCT专利），大幅度的提高了免疫细胞治疗的效果。
　　
专家简介
　　王志梁，南京医科大学第二附属医院生物治疗中心主任，医学博士，特聘教授。美国匹兹堡大学医学院心肺移植研究所、器官移植中心副教授；美国移植外科医生学会会员，国际移植学会会员，美国免疫学家协会会员，中国旅美科技协会理事、前副会长，中国旅美科技协会匹兹堡分会会长。1997年赴美国匹兹堡大学医学院留学，2002年获得免疫学博士学位。2003年作为显微外科专家，副教授，受聘于匹兹堡大学外科，从事器官移植免疫排斥和免疫耐受性的研究。两次获得“青年科学家奖”荣誉。作为独立研究员的研究项目先后获“美国国立医学研究院(NIH)”和“美国心脏学会 (AHA)”的科研基金。在Blood，American Journal ofTransplantation， Transplantation等专业期刊发表53篇文献，被国务院侨办评为建国60年以来为祖国的科技发展做出杰出贡献的60名海外科学家之一。
　　2010年底作为特聘教授回到南京医科大学第二附属医院工作，任职“临床器官移植、生物治疗中心”主任。回国以来，先后荣获江苏省“双创人才”奖励、科技部和教育部联合举办的“春晖杯”一等奖。2011年国家自然基金一项，江苏省社会发展基金重点项目一项，被列为南京医科大学优秀人才重点培养对象，申请了4项专利，作为领军人才所领导的创新团队，荣获江苏省“省级创新团队”荣誉称号。