——记中科院计算数学与科学工程计算研究所研究员卢本卓

本刊记者　廖潇莎

　　计算数学、分子结构，多么前沿而严谨的学科词汇，在大家的眼中，从事这类科研工作的人员该是严肃紧张而又细致认真的吧，但当我们见到中国科学院计算数学与科学工程计算研究所研究员卢本卓时，我们却没有感受到拒人于千里之外的隔阂，而是看到了一位真真切切、虽朴实无华却又于无形中散发出一种理性思想的光芒的科研人。晨辉伴他开始一天的勤勉，晚霞约他一起护送夕阳，可他始终不惧疲惫，没有怨言。相反，他总是用写满笑容的面庞，追逐阳光，奉献工作。
　　卢本卓就是这样一名科研人，一名不断寻求生命最大效能的科研工作者。
　　
一项成果引关注
　　
　　从计算机模拟第一次尝试介入解决分子生物学的问题开始算起，至今已经有大概三分之一个世纪了，学术界对它的浓厚兴趣和重视程度依然有增无减。毕竟，生物的复杂度要远远超过单一的自然现象，而用笔来计算生物学中的规律，常常是难以想象的（这也是19世纪末20世纪初理论物理和如今“理论生物学”的显著区别之一）。
　　同时，由于生物系统的复杂结构及多尺度多物理过程的特点，这就决定了数学在生物学中的介入，主要是以数值计算和模拟为主。就像现代交通技术中用摄像头监视记录大街上忙碌穿梭的车流，然后后台用电脑分析庞大的细节路况信息一样，分子模拟也用计算机来观察和分析生命活动在极小尺度－原子分子－上的活动轨迹。这些众多的原子、分子就像街道上的车辆。但不同的是生物分子内的任意一个原子都与所有其它原子有相互作用，正是这些相互作用使生物分子形成一个有机整体。计算这些巨大数目的相互作用是耗费计算机心力－CPU－的最主要任务。实际上，一个普通分子生物学问题的模拟研究里的计算量就可以大得足以让当前国际上最强大的超级计算机也难以承受。这也是计算机模拟科学家们要攻克的一个难关。
　　2010年6月，一项研究成果“自适应快速多极矩Poisson-Boltzmann方程求解程序”软件包（AFMPB）的beta版本发布。这一工作总结了卢本卓近年来在生物分子静电相互作用计算研究中丰富和发展了的边界元方法，并首次实现了与自适应新版快速多极矩的结合，在单CPU计算上计算大分子静电取得最快的加速效果，这也代表了近年来国际上在边界元方法计算PB静电方面的最新进展。
　　卢本卓介绍这一进展和软件发布的文章“AFMPB: An Adaptive Fast Multipole Poisson-Boltzmann Solver for Calculating Electrostatics in Biomolecular Systems”刊登在了Computer Physics Communication杂志上。
　　对卢本卓及其同事发展的自适应快速多极矩边界元求解PB方程的一整套方法及其开源软件程序包AFMPB，分子静电领域权威专家、国际计算科学与发现杂志主编、美国西北太平洋国家实验室Nathan Baker教授在Faculty of 1000 Biology上这样推荐和点评他们的工作：“文章描述了一组用于生物分子计算的激动人心的、崭新的方法和软件。作者提供了一个多极矩加速的边界元方法，对一大类隐式溶剂的生物分子模拟、包括蛋白-蛋白相互作用、扩散结合、拥挤溶液模拟等显示出了巨大的前景”。
　　Faculty of 1000 Biology是一个生物领域著名的在线科研评价系统，该机构专家每年对全球SCI文章总数不足千分之二的优秀精品生命科学和医学论文进行推荐和点评，并赋予“F1000论文”称号向科学界推荐。
　　另外，最近瑞典斯德哥尔摩大学Erik Lindahl教授也在他的“分子动力学模拟算法进展”的综述文章中用了一段话来评述卢本卓和他的合作者们在使用快速多极矩方法加速PB求解、改善内存需要、及应用于大分子的情形，并展望了它在并行化和处理非周期系统的优势。
　　对于这一引起广泛关注的成果，卢本卓表示，连续模型是分子模拟中广泛采用的用来克服全原子模拟的时间空间尺度限制的方法，但其模型的准确性和数值计算上的困难也是连续模型方法长期面临的一个挑战，其应用范围受到很大限制。而卢本卓他们在分子静电、电扩散及电弹性等方面的工作为实现高效有效的连续模型模拟提供了一系列核心技术、方法与工具，包括模型建立、有效的数值计算方法及其所需的分子网格的产生等，将有力促进有关方法的发展，拓展其应用范围。
　　
两个方向显前景
　　
　　科研是艰苦的，艰苦到局外人难以感同身受；科研是孤独的，孤独到没有故事可讲。十几年的科研岁月里，卢本卓就像他研究的那些肉眼看不见的微小的生物分子，在飞速地跳跃和运动着，唯有在显微镜下，才能看到它们有多么美，多么热烈！
　　2002年，卢本卓获得了中国科技大学生物化学与分子生物学的博士学位，之后于2003年赴美深造，先后在加州大学圣地亚哥分校化学与生物化学系及美国著名的非营利性医学研究所——霍华德休斯医学研究所做博士后研究。
　　2008年，卢本卓作为“百人计划”海外优秀人才引进到中科院数学与系统科学研究院工作。除了在生物分子静电计算的研究中取得了进展，一直从事计算生物/计算化学这一高度交叉的新兴学科研究的他，也正在以下方面取得一些有国际影响的成果：
　　1、在电扩散反应的连续模型、数值计算及其应用实践上取得了一些领先的或探索性的结果。完全用有限元方法实现了数值求解Poisson-Nernst-Planck(PNP)耦合方程组，成为目前国际上建立了用连续模型实时实形（生物分子）研究分子水平上的电扩散反应过程的完整工具链的少数小组之一。有关论文发表在J Comput Phys等国际一流杂志上。数值工作受到J.Comput.Phys上的评论：“这些耦合方程的解对数值求解是一个巨大的挑战最近卢等人提出一个有限元/边界元杂交的方法求解了电扩散的PNP方程组。”
　　而他所做的关于有限元求解PNP的工作也受到审稿人的评价“文章介绍了鼓舞人心的通过求解PNP方程来模拟分子扩散反应的方法”，“文章解决的问题在应用上是重要的，从数学和计算的角度也是吸引人的”，“数值计算令人印象深刻”等。
　　另外，作为一个应用，卢本卓及其同事将PNP模型用于研究带电底物浓度对其扩散反应动力学的影响，通过精致的计算方法，预测了若干新的物理化学效应。
　　2、与合作者发展了用表面求迹法对生物分子的Gaussian Surface生成表面网格的新方法及其应用软件TMSmesh。据作者了解，这为该领域能对百万原子量级的生物分子稳定生成高质量表面网格的唯一软件，其计算的病毒分子比通常程序能处理的分子大一个量级以上。该工作在一定程度上克服了生物大分子表面产生的一个瓶颈问题，扫除了生物大分子数学模拟中的一个障碍。
　　而这项工作的研究价值和科学意义就在于，生物大分子的表面网格产生一直是一个公共难题。分子网格不仅在传统的分子可视化、化学信息学、分子模拟等有重要的作用，而且在近年来兴起的分子系统的数学模拟中也成为一个必需的要素。但传统的分子网格生成方法和工具主要是为可视化和结构计算服务的，其质量不能满足数学模拟方法，如有限元和边界元模拟的要求。另外，此前已有的程序在处理大体系的表面和立体网格时都有困难，这造成了目前对大分子体系进行数值模拟的一个瓶颈。这项工作一定程度上扫除了表面网格产生的障碍，同时为有限元模拟所需的整个分子立体网格的产生提供了一个很有希望的基础，这也是他们下一步的工作目标。
　　
潜心向学不放松
　　
　　如今的卢本卓，正在走着一条教学科研相结合的道路。自从踏上了这条道路，他年轻时候骑车远行、登山旅游、挥汗击球的时光大多便只能成为记忆了。早上坐一小时地铁上班，晚上7点后回家，成了卢本卓每日生活的写照。矢志不渝，潜心向学，已届不惑之年的卢本卓，正在这一个个忙碌的日子里，书写着无怨无悔的人生。
　　对于未来，卢本卓表示，计算将成为研究复杂生命现象的必需的、最基本的工具和方法之一。生物分子的计算与模拟研究30年来发展迅速，然而远未臻于成熟，在真实分子生物过程及药物设计研究上的应用和预测能力还相当有限。尤其是在处理具有多尺度特征的生物过程时所需要的大量采样对计算提出极高的要求，目前仍然是一个困难，这大大限制了当前计算生物科学的可预测性。为克服这一困难，国际上展开了大量的研究工作，遍及计算机技术、生物物理模型和计算模拟方法等方面。
　　基于这样的学术背景，他本人拟开展的研究项目之一是建立一套完整的“离子通道模拟器”,以解决与之相关的一系列计算模拟方法和软件实现的问题。
　　在众多生物学问题中，卢本卓及其同事选择比较有代表性的也极具挑战性的离子通道来作为研究体系。原因是生物膜上的离子通道是细胞进行新陈代谢与周围环境进行物质交换的重要途径，其结构和功能正常是维持生命过程的基础，其基因变异和功能障碍与许多疾病的发生和发展有关。作为分子生物学里最集中的阵地之一，离子通道在生物学研究里有着不可抗拒的吸引力，因为他们是“生命的纳米阀门”，就像晶体管控制计算机一样。离子通道的一个最突出特征是离子通透的选择性，既一种离子通道通常只允许某种特定的离子或无机小分子通过。通道内包含着拥挤的带电粒子球、固定的和可移动的电荷、以及诱导极化电荷。在原子水平上直接模拟离子通道行为是相当困难的，或者就几乎不可能。在分子生物系统间的时间、体积和浓度的尺度间隙可分别达到1012。所有的尺度间隙必须同时处理，因为生物在一瞬间同时处理了所有的尺度。
　　结构生物学家一直希望理论计算科学家们把计算建立在具有特异性的三维分子结构基础之上，而不是抽象和简化了的模型上。卢本卓他们仍将采用连续溶剂模型方法来处理整个膜和离子通道的多尺度多物理系统，建立一个原子分子水平上的“离子通道模拟器”的实用软件包。由于技术和模型上的原因，目前国际上这方面的公用软件工具还很缺乏。
　　“离子通道模拟器”研究计划涉及丰富的数学与计算问题，并几乎包含了他们以前关于生物分子连续模拟中的全部主要技术方法，如蛋白与膜体系的表面和立体网格生成，PB/PNP及可能的电弹性非线性耦合偏微分方程的有限元求解。物理模型上的扩展，如粒子尺寸效应修正的电扩散模型对于正确描述离子通透的选择性也是十分必要的。分子动力学模拟的适当结合也有助于连续模型的验证和精细化。但在离子通道体系中，这些方法都面临进一步的发展和改进，同时迫切需要引入一些新的计算方法和模型处理其中的复杂分子系统和物理过程。
　　鉴于这些问题以及他们的工作基础，他们的具体研究目标和步骤是：发展离子通道系统的网格生成技术；提出稳定的求解PNP及其推广形式这类多物理非线性耦合方程组的有限元数值解法；研究考虑粒子关联效应的物理数学模型及其快速数值方法；大规模并行计算的编程和实现；最后，整合这些方法，编制有自主知识产权的“离子通道模拟器”实用软件包，研究一些重要离子通道体系结构和功能的关系。该软件平台极有可能改变目前该领域缺乏高效有效的模拟方法和软件的状况，并服务于计算生物学、计算化学和药物设计研究，根据需要还可发布其中的一些独立子功能程序，如分子网格产生程序，带粒子尺寸效应的PB静电计算程序，分子扩散模拟程序等。