王 涵

　　
　　
　　最新统计数据显示，中国口腔癌发病率为3.35/10万，死亡率为1.56/10万。由于我国人口基数庞大，并且肿瘤所在部位特殊，使得口腔癌成为严重影响我国大众健康的恶性肿瘤之一。口腔癌的发病机制复杂，既包括烟酒各种理化刺激和炎症、免疫、病毒等外在因素,更包括机体遗传易感性导致的DNA损伤等内在因素。由于口腔癌是一类因基因异常产生的疾病，因此进行口腔癌发生发展相关功能基因的阐明，筛选和确定诊断和治疗的相关分子靶标，进而开展分子分类指导的个体化治疗新技术和靶向治疗药物的研发，已成为国内外研究的重点和前沿。
　　紧抓口腔癌研究的重点和瓶颈，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科学科带头人张陈平主任领导的口腔癌诊治团队已达到国际前沿水平。虽如此，陈万涛心中始终有这样的信念，作为救死扶伤的医生，更是代表国内外口腔癌诊疗水平的团队，是否还可以做得更好？是否可以把生存率和生存质量提高、再提高？他所在的团队都希望，通过不断摸索能找到更好的诊断和治疗口腔癌的新方法和新技术。
　　
口腔癌分子分类有了中国数据
　　2020年5月19日，上海市科学技术奖励大会传来喜讯，陈万涛领衔的项目“口腔颌面部肿瘤组织样本和生物信息库的建立和应用”喜获2019年度上海市科技进步奖一等奖。这是在大力推进我国精准医疗进程中，上海市政府对陈万涛团队为推动口腔癌诊治新技术发展所做工作的充分肯定和认可。
　　口腔癌发病机制的阐明和诊治靶点的筛选确定，必须依赖足够多的口腔癌组织样本、临床病理和生物信息数据。因此建立标准化的口腔癌样本和生物信息库，成为推进我国口腔癌精准医疗发展的重要条件。
　　早在20世纪中期，欧美等发达国家已建立包括口腔癌在内的各种规模的肿瘤组织样本库，并分别对肿瘤的遗传学数据进行了获取、分析和应用。但由于种族和致病因素的差异，欧美人群口腔癌基因表达谱型和致病基因与中国人群存在很大差异。因此，建立中国人群为主的口腔癌组织样本库，并解析中国人特有的基因表达谱和致病基因，进而筛选、验证口腔癌发生、发展的关键基因和诊治分子靶标等转化研究滞后，已成为限制我国口腔癌分子分类指导的个体化治疗最主要的瓶颈问题。
　　“这一问题的解决无疑具有重要的科学意义和社会价值。人类组织样本和遗传信息资源驱动的生物医药产业已经成为各国经济发展的引擎，在当前复杂国际局势和背景下,遗传资源已成为国家的战略资源，对于遗传资源的保藏、管理和合理利用，已是事关国家安全、发展全局和人民健康的重大战略问题。”陈万涛说。
　　为了从根本上解决上述关键问题，陈万涛作为上海市（第三期）重点学科（口腔基础医学）的学科带头人和第5任上海市口腔医学研究所所长，在上海交通大学（原上海第二医科大学）口腔医学前任学科带头人邱蔚六院士和现任学科带头人张志愿院士的引领和直接指导下，在口腔颌面-头颈肿瘤科学科带头人张陈平主任及科室全体同仁的全力支持和努力下，依托国家“双一流”学科、国家口腔疾病临床医学研究中心、上海第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科和口腔病理科等学科，成功建立了以口腔癌为主要病种的口腔颌面部肿瘤组织样本库，以及多组学数据为主体的新型生物样本和生物信息学数据平台；并率先针对中国人群构建了涵盖肿瘤组织样本完整遗传学和表观遗传学多组学数据的、高内涵新型口腔癌生物信息数据库；提供了中国人特有的口腔癌功能基因、特异谱型及候选诊治分子靶标；初步建成了有自主知识产权的口腔癌临床和分子分类智能数据库。
　　目前肿瘤组织样本库已保藏1.3万多例口腔肿瘤患者的组织样本，样本数达到10万多份，实现了对中国人口腔肿瘤特色病种样本资源的有效保护和管理；生物信息数据库实现了基于数字化技术对包括基因表达谱、基因突变谱等8类口腔癌相关遗传和表观遗传学数据资源的有效管理和共享，有效对接了口腔癌分子分类、药物研发和临床治疗新产品开发等领域对组织样本的多元化需求；口腔癌临床和分子分类智能数据库则为基于分子分类指导口腔癌个体化治疗临床应用提供了技术和条件。
　　因创新性地改变了生物样本库单纯提供实体型组织标本的传统共享模式，并从根本上解决了不可复制的组织样本资源稀缺、共享困难和低效利用等专业内难题，肿瘤组织样本库被国内外专家誉为肿瘤专科组织样本库建设的典范。通过严格的专家评审和现场检查等程序，组织样本和生物信息学数据平台“上海市口腔颌面部肿瘤组织样本及生物信息库”于2014年进入上海市专业技术服务平台建设行列，陈万涛担任主任，平台曾先后两期被上海市科委评估为优秀。
　　世界卫生组织国际癌症研究所实验室服务与生物样本库中心主任、国际生物及环境样本库协会（ISBER）前任主席 Zisis Kozlakidis等多位国际机构权威专家，对专业技术平台和基于平台产出成果的先进性和重要性也给予了高度评价，认为平台对有效推动全球精准医疗发展具有积极作用，平台在标准化口腔颌面部肿瘤专科组织样本和生物信息库的规模等指标上达到同领域的国际领先水平。
　　近年来，基于组织样本和生物信息库平台开展的研究，陈万涛团队仅在国际专业领域的知名SCI杂志就发表论文50多篇，被SCI论文引用1300多次；成果获得4个国家的国际专利、3项中国专利和1项软件著作权。凭借创新性、重要性和实用易推广性，依托陈万涛牵头成立的全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会国内平台，这些成果已得到了广泛的推广和应用，为120多家单位提供组织样本和遗传信息数据。更有价值的是，依赖样本和生物信息库的建设，在国家重点研发计划项目资助下，基于多组学数据获取和分析，他带领该领域全国顶尖团队进一步对口腔癌发生过程中多组学数据进行深度挖掘和整合分析，完成了口腔癌突变类型和分型、主要功能分类、差异表达基因参与的关键信号通路和调控节点等深度分析。为多层面、多维度解析口腔癌分子发病机制和确定诊治分子靶标提供了全球独一无二的数据资源。
　　
寻找口腔癌发病基因“密码”
　　陈万涛带领团队，不仅建立了以中国人群为主的口腔癌组织和生物信息学样本库，为精准医疗诊治新技术发展奠定了坚实基础，聚焦口腔癌分子分类技术研发，团队更为寻找口腔癌发病的基因“密码”做出了重要贡献。
　　精准医学是目前临床诊疗新技术发展的突破口和着眼点，肿瘤精准医学的开展，必须找到相关分子标志物，用于分子分类、分子预测等，根据生物标志物的检测结果来对病人施行个体化治疗，这样不仅疗效更好，还能降低不良反应。
　　19世纪60年代，美国的研究人员发现慢性骨髓性白血病患者的细胞中第22号染色体明显短一些，因此认为癌症的发生可能与染色体的突变有关。之后，又经过20多年的研究发现，慢性骨髓性白血病患者的两条染色体之间的交叉错位形成了一种融合基因，导致细胞恶性增生，最终形成了恶性肿瘤。
　　这一发病机制的研究，是人类首次从分子水平上认识到恶性肿瘤与基因的关系，是人类医学史上具有里程碑意义的一大发现。从此以后，更多的科学家投入到恶性肿瘤发病基因的研究中，寻找各种恶性肿瘤的基因“密码”。
　　2004年，陈万涛负责一项国家自然科学基金重点项目，在这个项目中他对口腔鳞癌的发病、诊断和治疗相关基因展开了深入、系统的研究。肿瘤的发病原因主要与遗传和环境两大因素相关，于是陈万涛带领团队通过改变动物基因，再加以化学致癌药物的诱导，成功建立了遗传和环境互作的肿瘤动物模型，以此来研究口腔癌的发病原因，寻找和验证口腔癌诊断、治疗的候选分子靶点。所做工作为后期进行临床转化和标志物研究提供了基础并积累了丰富的经验。
　　2016年，作为首席科学家，陈万涛又获得一项国家重大科研项目改革后的“十三五”第一批国家重点研发计划“口腔癌分子分型和精准预防诊治标志物的研究”。这是目前国内精准医学领域恶性肿瘤分子分型方向设立的10个研究项目之一，该项目是一个全国范围的协作项目，分为3个课题，由6所大学、18家医疗单位和34位课题骨干共同承担。
　　“大型的科研项目，下面分设多个课题和子课题，我们会定期召开项目研究进展汇报会议，对项目、课题的研究进展以及遇到的问题进行讨论，并邀请相关的专家进行全程指导和实施过程把关。”陈万涛介绍。
　　在18家医院和科研院校组成的国内口腔癌精准医疗团队的通力合作下，陈万涛带领大家完成了对口腔鳞癌发生过程中多组学数据的获得和组学基本谱型的分析，并在此基础上建立起了多个通用的生物信息学分析软件和模型，对口腔鳞癌演变过程中的分子谱型、基因突变类型、主要调控网络和关键信号通路进行了深度挖掘和分析，在口腔癌基因突变和表达谱型、口腔鳞癌血清miRNA谱型、唾液miRNA诊断和预后标志物、长链非编码RNA预后预测分子谱型等方面取得了系列原创性的研究成果。
　　目前，通过多个国家级临床和基础研究平台的通力协作，全国性口腔癌精准医疗分子分类和标志物基础研究、技术研发和推广应用平台已建立起来。另外，团队倾力建设的口腔癌临床和分子分类智能数据库，有望成为加快口腔癌精准医疗临床实施的助推器和范例。研发的多项口腔癌分子分类和诊断标志物，以及相关的试剂盒的产业化进程也取得了实质性进展，部分试剂盒已转让生物技术公司进行生产，相关成果获得口腔癌分子诊断和转移诊断新技术专利2项，因原创性突出并有应用价值，成果还分别获得中华医学会科技奖二等奖，高等学校科学研究优秀成果奖自然科学奖二等奖和上海市医学科技奖。
　　
研发肿瘤靶向治疗新药
　　陈万涛算得上是一位妥妥的“全科医生”。1986年，从青岛医学院（现青岛大学）医疗系本科毕业后，他开始了在省级综合性医院内外妇儿多科室的临床轮转工作。
　　因为对口腔学科情有独钟，后来他才从“全科”转为“专科”。在山东医科大学（现山东大学）“口腔理论提高班”进行学习后，他成为口腔科的专科医生。20世纪90年代，通过在上海第二医科大学（现上海交通大学医学院）的继续深造，在硕士导师林国础教授（曾任口腔颌面外科主任）、博士导师何荣根教授（第一任口腔肿瘤生物学实验室主任）的精心指导和培养下，他精进了自己的医术和科研水平。博士毕业后陈万涛留校，在附属第九人民医院口腔颌面外科开始临床、科研、教学和管理工作至今，一路历练逐渐成为“身兼多职”的领军人才。
　　在口腔颌面外科、口腔颌面-头颈肿瘤科多年的临床工作中，陈万涛一直认为口腔颌面部肿瘤患者的治疗效果不够理想，与医生和患者要求还有大段距离。“就拿口腔鳞癌来说，经过以手术、放疗和化疗为主的综合治疗后，到目前为止5年生存率仍然只有60%左右。见过太多的病人因恶性肿瘤而失去生命，作为一名医务工作者，我无法心安理得地说‘这就是命’。”陈万涛说。
　　如何提高患者的生存率和生存质量？如何研发出更好的药物去治愈这些患者？陈万涛一直在潜心探索、在砥砺前行。
　　在口腔恶性肿瘤发病功能基因的研究基础上，陈万涛于2006年起，先后主持2项上海市科学技术委员会生物医药处的新药临床研究重点项目，做靶向药物的研发和临床研究。“想要通过精准医学提高疗效，必须要有靶向药物可用。”陈万涛说，“我们根据前期研究的口腔恶性肿瘤分子靶标，针对癌蛋白设计了一种靶向药物，能够特异性地降解癌蛋白、杀死癌细胞。”
　　经过10多年不懈的研究和探索，陈万涛带领团队证实了表观遗传学调控基因组蛋白甲基化转移酶EZH2是口腔癌等多种恶性肿瘤癌变和发展的关键靶基因。聚焦恶性肿瘤这一重要治疗靶点，他们率先设计和开发了靶向降解EZH2癌蛋白的1.1类抗癌新药。通过长期的研究，发现并证实了中药藤黄中的主要成分——藤黄精酸具有特异性结合和降解EZH2的作用，并通过进一步对藤黄精酸进行构效关系的对比分析和研究，合成了系列藤黄精酸衍生物，其中活性最好的化合物GNA002和Compond2对头颈癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌及淋巴瘤等多种恶性肿瘤的体内外实验具有显著的抗瘤效果，且在药代动力学和毒理学实验中均表现极佳。目前，GNA002等代表一类全新的、靶向性可口服的EZH2抑制剂，已授权中国发明专利，并获得美国、日本、欧盟等5个国家和组织的国际专利保护。已有研究结果表明，该类针对表观遗传学靶点的抗癌新药，将具有较广泛的临床适应症和极其广阔的市场前景。
　　现在，该类药物已经通过动物实验的药效研究，药代动力学、毒理学研究也将完成。等药剂学、药效学、毒理学等全部完成后，将申报国家新药临床试验批件，但临床试验阶段要分三期进行，时间很漫长。“一种抗癌新药的研发过程需要‘过五关斩六将’，经过十几年甚至几十年的考验才有机会服务于患者。其间，可能还有很多药在这一长期过程中被淘汰。”说起新药研发，陈万涛十分感慨，但他不会因其间的种种困难和关卡而放弃抗癌新药的研发，反而因此而愈加渴望能够研发一款挽救患者于水火的抗癌新药。
　　
为病人开辟希望之路
　　“个人成绩的取得都是团队共同努力的结果，更是依托大学、医院和强大学科获得的。”谈起自己多年来取得的成绩，陈万涛尤其强调团队、学科、医院对他的支持。
　　在世界范围的专业领域，提到上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面外科系（口腔颌面-头颈肿瘤科），大家都会纷纷翘起大拇指。这支创建于20世纪50年代的专业团队，自成立以来历经岁月更迭，奋发图强，已逐渐发展成为专业领域里代表中国特色和水平的一面旗帜，其居于世界前列的技术和思想吸引了世界各地的同行前来学习。
　　一代又一代学科带头人，带领团队砥砺前行，在临床诊治与基础和转化研究方面做了大量开创性的工作。邱蔚六院士曾任口腔医学院院长、附属第九人民医院院长等职，他是我国口腔颌面外科、头颈肿瘤外科及口腔颌面修复重建外科的开拓者之一，他为“中国式”口腔颌面外科的建立、发展，推动其走上国际舞台，奠定了坚实的基础。张志愿院士是口腔医学院前任院长和附属第九人民医院前任院长，现任国家“双一流”学科——上海交通大学口腔医学学科带头人、国家口腔疾病临床医学研究中心主任和上海市口腔医学重点实验室主任，他在口腔颌面-头颈部肿瘤的诊治，尤其是晚期恶性肿瘤侵犯颅底的颅颌面联合切除术、侵犯颈动脉的颈动脉移植术以及口腔颌面-头颈部血管瘤、大型血管畸形的诊疗中有诸多创新性贡献，为团队向多学科、多方位发展引领了方向。张陈平是附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科现任行政主任，他致力于口腔颌面-头颈肿瘤的临床研究，擅长头颈肿瘤的外科治疗和颌面部缺损功能重建，在国际上享有盛誉。1998年，他从老一辈手中接过接力棒，带领团队在走向世界的漫漫征程中又迈开了新的步伐。
　　植根于科室丰厚的学术沃土，沐浴在科室良好的学术氛围下，团队成员各自发挥专长，为科室的临床科研发展注入源源不断的活力。作为科室行政副主任及口腔颌面-头颈肿瘤分子诊断、靶向治疗基础和临床研究、口腔颌面部肿瘤免疫研究方面的专家，陈万涛更是将承接底蕴、勇挑难题作为自己的座右铭，为病人重获新生，不断在学科前沿进行着探索。
　　他说：“作为救死扶伤的医生，技术创新的科学家，没有什么比为病人开辟一条希望之路更值得去做了。”
　　与时代同行，向未来冲刺，纵然前路荆棘丛生，为谱写生命新篇章，陈万涛也会勇往向前。