——深圳亦诺微医药科技有限公司成长记
　　
吴应清

　　
　　
加速度
　　2020年注定是不平凡的一年，席卷而来的新冠肺炎疫情让全世界各国在这一年里都过得有些手忙脚乱。经济、贸易、制造业等各行各业的发展都被迫放缓了脚步，甚至停摆。而与此同时，在中国南方的“创新之都”深圳，一家叫作亦诺微（Immvira）的医药科技公司却“逆水行舟”，接连传出了令业界震惊的好消息。
　　3月19日，亦诺微宣布，公司首个专利产品——新一代瘤内注射的疱疹溶瘤病毒MVR-T3011正式启动中国境内的I期临床研究，首批病人将入组上海复旦大学附属肿瘤医院。与此同时，在澳大利亚的临床试验也于3月份同步开启。
　　5月29日，从美国传来消息，MVR-T3011成为首个由中国团队研发并在美国获得IND许可的溶瘤病毒产品。这也是全球首个在中、美、澳三地同期开展临床试验的溶瘤病毒疗法，具有里程碑意义。
　　6月15日，亦诺微完成了4亿元人民币的B轮融资。此次融资吸引了国际国内顶尖医疗投资基金及机构投资人，由华盖资本领投，杏泽资本、同创伟业跟投，上一轮领投方高瓴创投继续加持。
　　8月6日，亦诺微与上海医药宣布共同签署授权许可协议，授权上海医药MVR-T3011在大中华地区独家进行临床开发和商业化权益，授权费用为11.5亿元人民币，创下国内最高纪录。
　　四五年前，作为这家初创公司CEO的周国瑛和CDO的倪东耀在向别人介绍亦诺微的时候，都自称是一家“小公司”。彼时，没有人认为他们是在谦虚。毕竟，放在当时中国轰轰烈烈的新药创业大环境里，亦诺微也只是众多生物医药科技公司当中普通的一个，势必要经历大浪淘沙千淘万漉的过程，方可言及未来。不过，短短5年过去，谁也未曾料到，当初这家“小公司”经过加速度的发展，成功实现了“弯道超车”，已经成长为溶瘤病毒领域公认研发实力扎实雄厚、产品布局全面合理的公司，产品的设计与概念已经跨入世界第一梯队的行列。
　　在中国，有一句家喻户晓的俗话，叫作“台上一分钟，台下十年功”，没有背后持续的努力和付出，没有人可以一夜爆红，也没有哪家企业可以一步登天。尤其是在生物医药领域，溶瘤病毒的研发本身门槛很高，每一个溶瘤病毒都有其生物学机制的特殊性，需要背后非常多的基础科研作支撑。如何认知病毒、如何改造病毒、如何设计重组病毒、溶瘤病毒和免疫治疗的药物如何在一起联用等，这些都是必须建立在对于病毒学有足够了解的基础上才能实现的。
　　对于亦诺微的异军突起，倪东耀认为：“在别人眼中，亦诺微只是个成立了5年的新公司，但是他们却看不到，在公司成立之前，其背后支撑着的，是几十年的科研积累。”
　　身为亦诺微名誉董事长的伯纳德·罗兹曼（Bernard Roizman）先生是美国芝加哥大学微生物、分子基因生物学系和芝加哥大学医学院的终身教授，一肩挑起美国国家科学院、美国医学科学院、美国发明家学院院士及中国工程院外籍院士四大荣誉，终身致力于疱疹病毒分子生物结构的全方位解读，在国际病毒界是一位教科书级的大师。而亦诺微的CEO周国瑛则是他的得意门生。1999年，一直都在病毒领域做研究的周国瑛慕名前往美国芝加哥大学微生物学系深造，顺利加入罗兹曼教授课题组，在病毒感染与宿主免疫、病毒潜伏与激活研究及利用疱疹病毒进行治疗性肿瘤疫苗的转化研究领域潜心深耕十几年，并于2006年在国际上成功报道改变疱疹病毒的天然细胞入侵途径，使之精确靶向恶性脑瘤，被誉为国际上疱疹靶向溶瘤病毒的奠基人。
　　11年前，在大洋彼岸，美国疱疹病毒界的十来位顶级科学家创办了一家溶瘤病毒的IP（intellectual property）公司。由于溶瘤疱疹病毒靶向治疗的知识产权属于周国瑛，因此她也成为了这家公司的一员，不过由于运营上的问题，这家IP公司最终以“失败”告终。
　　复盘失败，反而激发出周国瑛回国创业的想法，因为她意识到了溶瘤病毒可成药的潜力，随之萌发了强烈的“创办自己的公司，专注溶瘤病毒疗法研发”的念头。“与其在美国做初创公司，不如我在中国做一个初创公司更有希望。”周国瑛介绍自己回国的理由时表示，“毕竟当时，国内的科技发展非常迅速，科研转化的环境、政府在创新药物方面的支持力度，同美国比肯定是不一样的”。
　　决心已下，周国瑛积极考察，招兵买马，邀上同在芝加哥大学病理系工作的同事倪东耀及自己的恩师罗兹曼，和其他四位美国生物科技界知名的院士教授组成联合团队。2015年，罗兹曼国际转化医学研究院与亦诺微医药科技有限公司在深圳先后成立。罗兹曼院士在落成仪式上特别强调：“肿瘤和重大感染性疾病是一个系统性治疗工程，是全球性挑战，来自不同背景、不同国家的科学家应该联合起来，共同战胜这些疾病。”
　　但是，周国瑛和她的团队明白，科学家创业不是仅仅拥有情怀和热忱就能够成功的。做科研的理念和做公司的理念完全不同，大部分科学家，尤其是做基础理论研究久了的人，习惯从学术的角度去看待问题，却很难从工业化的角度去思考成果转化，用这种思路去做公司，走到最后往往会发现此路不通。尤其是生物医药创业公司，新药转化的思路与逻辑是一套完全不同于科研的工业化、商业化理念，必须符合企业、市场、资金的运作规律。
　　亦诺微的创业团队也充分意识到了这一点。周国瑛开玩笑说：“有一种说法，做科学家就是每天将试剂从这个试管倒入那个试管，最后倒进水槽里，下班走人，失败了明天再来。”但是创业恐怕没有太多纠错的机会，所以罗兹曼院士特别嘱咐周国瑛：“做公司，你要记得永远不能犯大的错误，一犯错误你就out（出局）了！”
　　亦诺微的初创阶段就是在这样如履薄冰的道路上摸索前行，所有创业公司要经历的磨砺他们都一一尝遍，高层团队事无巨细，亲力亲为，在三轮融资完成之前，公司甚至没有专职的CFO（首席财务官），都是周国瑛、倪东耀，以及将近90岁的罗兹曼先生亲自出马。
　　第一次和投资人见面的经历给倪东耀留下了不可磨灭的印象，他甚至用了“羞辱”两个字来形容那次见面。“我们讲了大概半个小时，对方听不懂我们在讲什么，我们也不明白他们在讲什么，不欢而散。”
　　周国瑛回忆起早期的融资过程也很难忘，“往往我带着科学家的骄傲很认真地给投资人讲疱疹溶瘤病毒的科学原理和它的意义，自以为挺专业，但对方的兴趣完全只在于企业运作模式和盈利点。‘盈利点’是什么？天呐，我不清楚。”
　　“现在回想起来，并不是说当初我们不想好好做准备，而是我们准备的东西根本不是投资人想要的东西。看看5年前做的那些商业计划书，就感觉是一篇一篇可以去投稿科学杂志的论文。”倪东耀回想当初，一脸苦笑，但随即又肯定地点点头，“但是我们现在知道投资人想知道什么，想听到什么，怎么去解决他们的疑惑，让他们信任我们是可靠的。这就是成长的过程吧！”
　　2015年10月，在公司成立不到半年的时候，亦诺微的溶瘤病毒研发团队从竞争激烈的深圳市海外高层次人才孔雀团队评选中脱颖而出，获得了深圳市1500万元的无偿资助，这对于一家初创公司无疑称得上是雪中送炭。
　　2016年9月，亦诺微获得了5000万元的A轮投资，A轮投资人包括业内著名的CRO公司泰格医药，实现了CEO周国瑛“我不是要投资人的钱，我要的是懂行的投资人的钱”的目标，亦诺微也逐渐步入了发展的快车道。
　　2017年，亦诺微共同参与的课题“基因治疗溶瘤病毒I类新药的临床前和临床研究”获批成为“十三五重大新药创制”支持的唯一一项溶瘤病毒项目，这意味着得到了党和国家的高度重视。
　　2019年7月，T3011疱疹病毒注射液成为国家药监局临床试验申请默示许可制后的国内第一个溶瘤病毒类产品，成为溶瘤病毒药品开发载入史册的一个大事件。
　　5年来，一步接一步，一环扣一环，亦诺微一路走来，风雨兼程，步步为营。2019年年底，公司成功入选为粤港澳大湾区生物科技创新50强先锋企业。同时，一批聚焦生物医药投资的机构把关注的目光也投向了亦诺微，这也是公司发展价值的一种重要体现。
　　政府的支持、资本的追逐、业界的认可及各项荣誉的加持，在光环之下的亦诺微，管理团队却始终保持着冷静的心态。“这5年当中，我们经常会互相提醒，千万不要忘了我们是干什么的！作为一家药企，我们的目标不是融资，不是IPO，而是最快地把药做出来，解决百姓疾苦。很多癌症患者等不起，我们必须要和时间赛跑，这是我们的初心，也是我们这些年里快速前进的源动力！”周国瑛的话掷地有声。
　　
里程碑
　　肿瘤是一个重要的世界性公共卫生问题，近年来全世界肿瘤发病呈不断上升趋势，为攻克癌症，长期以来各国科学家开展了大量的创新性研究工作，新疗法不断涌现。
　　溶瘤病毒领域的发展最早可追溯到100多年以前，当时有医生在临床上观察到偶然的病毒感染使得肿瘤消失的现象。这使得人们开始猜想，是否病毒感染能够用来对抗癌症。但由于安全性和实效性的不足，这种治疗策略很快被否定了。
　　周国瑛介绍，现代医学研究发现许多病毒被认为具有天然杀死癌细胞的能力，利用基因改造后的疱疹病毒、痘病毒、腺病毒等，可以对癌细胞进行特异性攻击从而减少对正常细胞的损伤。目前，手术、放疗、化疗虽然能在一定程度上控制肿瘤，但尚不能完全阻止肿瘤细胞的转移和复发，而溶瘤病毒就能很好地解决肿瘤复发和转移这两个棘手问题。除此之外，溶瘤病毒抗肿瘤疗法不仅能直接杀伤肿瘤，还有望通过刺激人体免疫反应呈现出叠加式的抗肿瘤效果。
　　2015年，T-Vec正式获批，成为美国FDA批准的首个溶瘤病毒疗法，此后不久，欧盟委员会也批准了T-Vec，使其成为首个敲开欧盟大门的溶瘤病毒治疗方案，从而掀起了生物医药领域新一轮的“病毒热”。
　　但很少有人知道，安进（Amgen）公司T-Vec的研发，实际上是建立在罗兹曼团队和周国瑛团队的原创骨架之上的。从1990年首次发现疱疹病毒经过重组改造可以用来作为肿瘤治疗的溶瘤病毒，到2015年美国FDA正式批准上市的T-Vec，期间经历了漫长的25年。T-Vec的获批为很多聚焦溶瘤病毒疗法开发的公司带来了鼓舞，这之后，很多溶瘤病毒产品也都随之涌现出来，但据周国瑛介绍，实际上那些产品都是多年前实验室研发的“旧”病毒，“亦诺微肯定不会重复国外原来的东西，而是要做全新的自主研发，做产品的优化、创新和升级。我们在保持安全性的前提下，要让这个病毒在肿瘤里复制的能力远远超过T-Vec！”
　　得益于20多年的病毒学研究经验及多项专有的溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV)技术，周国瑛说到做到，带领团队很快研发出了属于亦诺微的专利产品，全新一代的疱疹溶瘤病毒——MVR-T3011。
　　MVR-T3011的骨架与T-Vec完全不同。周国瑛介绍说，由于HSV-1的基因组有152kb，因此，可供改造的空间非常大，具有较强的携带外源基因的能力。MVR-T3011的病毒骨架，除了删除HSV-1基因组中1个拷贝的编码ICP34.5的基因，还删除了编码病毒相关其他关键蛋白的基因的1个拷贝，此外，还去掉了其中一个DNA复制位点。这样的改造使得MVR-T3011保留了病毒原有的全部蛋白。由于还保留了1个拷贝的编码ICP34.5的基因，因此MVR-T3011的复制能力要强于T-Vec，此外由于删除了15kb左右的序列，在病毒改造方面也具有优势。
　　MVR-T3011为新一代重组疱疹溶瘤病毒，它同时携带PD-1抗体和白介素12（IL12）的基因，经瘤内注射进入肿瘤组织，病毒在肿瘤内繁殖杀灭肿瘤细胞的同时，利用肿瘤细胞作为工厂，不断分泌产生PD-1抗体和IL12。相对于其他溶瘤病毒产品，MVR-T3011具有将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤、IL12自身激发免疫作用同时又刺激PD-1抗体的免疫治疗这三大特点和优势。这3个功能集中在肿瘤组织内，极大减少了PD-1抗体和IL12对于正常组织器官的副作用，起到溶瘤与免疫抗肿瘤的协同作用。
　　即便在T-Vec上市5年后，FDA批准的溶瘤病毒产品依然只有这一款。这更显得MVR-T3011在3个国家临床试验的启动意义非凡，可以说是亦诺微医药成立以来一个重要的历史时刻。结合了全新理念的抗肿瘤免疫治疗产品MVR-T3011如果成功上市，将为患者带来更多的选择和希望，也势必减轻T-Vec的定价给患者家庭带来的经济压力。
　　除了目前已经快步迈进临床试验的MVR-T3011，亦诺微同时还在进行多种其他溶瘤病毒产品的开发，坚持在研发方面的持续投入，坚持针对不同种类癌症的五条产品线的同步推进。 
　　从产品本身的开发前景看，周国瑛预计，溶瘤病毒极有可能将来成为一种癌症组合治疗的中间标配。因为癌症的未来治疗将是组合疗法，而不再是一个单一药的疗法。组合疗法会结合免疫治疗、化疗等几种方法在一起。所以，亦诺微一直聚焦瘤内注射的MVR-T3011针对多种实体瘤的单药和联合治疗的开发。
　　同时，亦诺微还向领域内公认的“不可能完成的任务”——静脉注射（系统注射）溶瘤病毒疗法发起了挑战。周国瑛解释说：“溶瘤病毒静脉注射之所以难，主要有两大障碍。第一，剂量难控制，剂量太高无法保证安全性，可能会出现细胞因子风暴；剂量太低，不能保证抗肿瘤效果。第二，以单纯疱疹病毒1型（HSV-1）为例，由于很多人血清中针对该病毒的抗体是阳性，因此，系统注射后，病毒会被免疫系统清除。目前大部分的溶瘤病毒只能用于瘤内注射，但是对于那些晚期、已经转移到全身的肿瘤，瘤内注射没法打，这个时候怎么办？所以，静脉注射的溶瘤病毒研发一定是必要的！”目前，亦诺微已成功开发出系统注射版的MVR-T3011，用于治疗肺癌与肝癌。
　　第三条产品线主要是针对恶性脑瘤的溶瘤病毒产品。脑瘤治疗是当今世界最未被满足的医疗需求之一，而溶瘤疱疹病毒是非常值得尝试的一种疗法。周国瑛同时强调，这款颅内注射的产品并没有使用MVR-T3011的骨架，而是进行了新的改造，使得病毒毒力降得更低，但还是同时表达了IL12和PD-1抗体，非常值得期待。
　　第四条产品线针对对溶瘤病毒天然耐药的肿瘤。因为病毒在进入肿瘤细胞的前半个小时，机体的天然免疫就开始和它对抗，在这个时候，就决定了病毒能不能在肿瘤细胞内复制。由于溶瘤病毒是被改造后变得温和的病毒，因此，当受到免疫系统攻击时很容易失去活性。亦诺微这一管线的产品的设计思路是，使溶瘤病毒一开始就携带可抑制免疫细胞激活相关蛋白的基因，同时，适当增加增强病毒复制的基因。
　　第五条产品线主打针对血液肿瘤的靶向溶瘤病毒产品，机制与CAR-T疗法类似。这类靶向溶瘤病毒被设计成只进入表面带有独特受体的特定癌细胞，而不会感染正常细胞。
　　周国瑛经常感叹：“科学领域有很多东西，你知道的越多，就会发现你不知道的更多。就会鞭策着你继续挖掘自己的潜能。”无论是科研，还是创业，都不是固定写好的剧本，而是要靠人勇敢地去探索未知的世界，不断地突破和大胆创新。亦诺微相关产品的开发也是如此，他们正在稳步前进，不断推动更多产品进入临床开发阶段，加速公司从“临床前”向“临床阶段”的升级，争取早日造福更多患者。
　　
向前冲
　　在人类发展的历史长河中，每次与疾病的斗争都是惨烈的，疾病给人类带来巨大的生命与健康威胁，甚至一个国家、一个民族都会遭受重创。由此可见，生物医药产业不光是经济领域的事，也不光是科技领域的事，它其实也是国家安全的重大事项。从这个意义上讲，生物医药的核心技术同样是大国重器，不可或缺。
　　当今世界，健康成为衡量一个国家经济社会发展和人民幸福的综合尺度。党的十九大将“实施健康中国战略”纳入国家整体发展战略统筹推进，具有重大现实意义和深远历史意义，事关国计民生、人民福祉。对于亦诺微而言，这是一个机遇与挑战并存的时代。
　　在周国瑛眼里，创业就是一个从无到有、从小到大、从弱到强、聚沙成塔的创造过程，也是整个团队拧成一股绳团结奋斗，相互促进、改变和发展自我的提升过程。只有拥有世界一流的人才团队和先进的企业文化，才是企业长青的根基。
　　面对公司5年来取得的成绩与发展，作为CEO的周国瑛保持着一颗足够冷静和感恩的心。她表示，市场环境多变，竞争日益严峻，企业想要胜出，“天时地利人和”缺一不可，但幸运的是，年轻的亦诺微这一切都拥有了。
　　天时，是指行业发展的大环境，选对时机和产业。周国瑛感叹道，亦诺微正好赶上2015年的“双创”元年，国家掀起了创业创新热潮，使中国真正进入了知识创业的“智”本时代，在这种大环境下，才能使得像她这样具有技术情怀的人把梦想转化为现实。
　　地利，周国瑛说：“讲到新药研发，大家首先想到的可能是北京、上海、苏州这些比较成熟的城市，而不是大湾区的深圳，但是深圳给了我们巨大空间的想象力和开拓的疆域。深圳政府大手笔的支持力度和强度让我们感受到了一种动力，所以深圳选择了亦诺微，亦诺微也选择了深圳，成为这里第一代生物医药的创业者，做那一把可以燎原的星星之火。”
　　掌握天时地利之外，人和自然更为重要。谁都清楚，人才是关键因素，把最专业的人引进到公司来，完全的信任他们、赋予他们重要的责任、激发他们自身的能动性和创造力，发挥他们最大的潜能和价值。周国瑛强调，做企业，要有大胸怀，一旦人才进来，就要100%的信任，给他们提供职业发展的舞台，而不仅仅是让他们为你做事这么低级。
　　“怎样去发现人和用人非常重要，一定要把合适的人放在合适的位置上。我们公司文化理念是‘专业+专注’，让专业的人心无旁骛做专业的事。”周国瑛介绍，在部门协作上，亦诺微从成立开始就构建了核心部门体系，目前主要有研发部、药理部、生产部、QC、QA、市场部等，每个部门都是完全独立的，专注做好自己的工作，同时又相互配合、共同完成公司的大目标。
　　周国瑛和倪东耀都是崇尚学习的领导者，主张知行合一。他们会放低姿态坦诚地向各式各样的人来学习和交流，哪怕从别人身上能够学习到一个优点或者得到一个有益的建议，都会非常开心。周国瑛经常叮嘱团队成员们：“不管什么年龄，永远要保持快速的学习态度和能力，这很重要。时代永远不会停下来等着你的进步，当你跟不上时代的脚步时就被会无情淘汰。我作为CEO也是如此。”
　　在亦诺微的团队里，换位思考是经常被提及的词。无论是科学研究，还是产品设计，当遇到不同看法和意见时，换位思考就是解决问题的最好办法。“我和周总也经常就一个问题产生争论，她是做基础研究的出身，会从科学的角度去看这个事情；而我做过多年的外科医生，可能更多会从医学的角度去看待问题。”倪东耀说，“但我们的目标是一样的，就是要把产品做得更加极致，而当我们都转换到患者的角度思考问题时，就会发现思维豁然开朗”。
　　团队之间的交流也是如此。周国瑛和倪东耀都提到了一个词——“没大没小”。在亦诺微，每一件事务都会经过大家的共同讨论。在讨论的过程中，没有上下级的束缚，大家都是直来直去，不讲客套，以理服人，以数据服人。“我的员工跟我‘没大没小’，我会很开心。亦诺微就是要激发所有人的灵感和潜力，靠大家的智慧和努力向前发展。”周国瑛说。“我们最大的管理手段就是给员工营造一个宽松的心理环境，在亦诺微，从来没有出现‘因为我是你的上司，所以你要听从我的安排’这样理由的事情，但是一旦共同决定要做一件事了，我们就要按照‘军纪’来严格执行！”倪东耀补充道。
　　在这种氛围下，亦诺微上下一心，为了共同的目标向前冲，没有什么克服不了的困难。周国瑛回忆，每次在做中、美、澳临床试验申请前的准备工作时，大家都是没日没夜地付出，“从来不需要我去做什么动员，他们甚至比我更着急、更努力。经常忙到夜里两三点钟才睡觉，然后凌晨五六点，微信群里又开始有人讨论问题、解决问题。这让我非常感动，这大概也是我们几年来能一路突围的重要原因吧！”
　　社会在飞速地发展，科学技术在不断地超越从前，人们对于疾病的认知以及医学的模式也在不断地深化。周国瑛经常感叹这些年的境遇。做药，并不是和同行业公司竞争，而是永远在和时间赛跑，药物的研发速度还远远赶不上疾病的发展，经常让人充满了无奈。4年前，周国瑛的朋友被查出了晚期卵巢癌，“那是一个非常乐观坚强的人，尝试了各种药物。她还说一定要坚持到我们亦诺微把药做出来，但就在去年，我还是眼睁睁地看着她离开了……”每当言及这些往事，周国瑛充满了伤感和自责，“不是他们去得太快，而是我们走得太慢！”
　　患者永远是驱使亦诺微不停加速前进的源动力，他们的目标不仅是国内领先，更有做到国际领先的雄心壮志。但他们也清楚，从目前看，中国是个制药大国，还不是制药强国，亦诺微要走的路还有很长。
　　2020年7月，毕业于沃顿商学院双学士、曾经在美林（Merrill Lynch）担任投资银行家的杨家康（Carl Yeung）正式加盟亦诺微，出任首席财务官（CFO）。杨家康在其过往15年的CFO职业生涯中成功率领4家中国科技公司分别在纳斯达克、纽交所、香港交易所挂牌上市，他的加盟，使亦诺微在制药界和投资界一石激起千层浪。很多人见到周国瑛后都会打招呼：“周总，什么时候上市啊？”周国瑛往往会开玩笑地回答：“今天下午！”但是熟悉她的人都知道她内心深处真正的那份情怀：“很多人说一辈子做成一个上市公司很了不起，其实做成一个上市的公司并不是我的目标，做成一个上市的药才是我的目标！”周国瑛一字一句，声声铿锵，“这才是亦诺微的初心。在这场与时间赛跑的跑道上，你无论丢失了什么，也不能丢掉这颗初心！”