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追求极致的“后浪”

来源:  发布时间:2021-03-02

  
——记西安交通大学特聘研究员、博士生导师何旺骁
  
段盼盼  武光磊

  
  
  “青年人首先要树雄心,立大志;其次要度衡量力,决心为国家、人民做一个有用的人才;为此就要选择一个奋斗的目标来努力学习和实践。”——吴玉章
  用青春的火焰点燃生命的希望,用创新的脚步丈量生命的意义。守护生命,心怀天下,“后浪”何旺骁一直在路上。
  
  何旺骁说话语速很快,他口齿伶俐,逻辑清晰,见解独到,面对每一个问题都像是在进行一场freestyle(即兴说唱)。在他身上,记者清楚地看到了一个“90后”科研工作者独有的样子:乐观,自信,洒脱,还带着点知世故但不世故的天真。
  何旺骁主要从事靶向蛋白-蛋白相互作用的多肽药物开发与递送研究,在本科期间就发表了自己人生中的第一篇SCI论文,之后的求学、研究、工作也一路顺风顺水。在外人看来的“开挂式成长”,对何旺骁而言更像是一场“打怪升级”的游戏。在交谈过程中,他彻底颠覆了记者心中科研工作者严肃、无趣的形象,为科学研究披上了“好玩儿”的外衣。他说:“我觉得我做研究就跟打游戏是一样的,感觉特别好玩儿,‘玩’的过程中,真的很开心。”
  
科学“太好玩儿了!”
  何旺骁是如何与多肽药物领域结缘,走上科研之路的?这说起来可就是一个有趣的故事了。
  在上大学之前,何旺骁一直认为自己最喜欢且学得最好的是物理,所以在填报高考志愿时,他选择了西安交通大学本硕班的能动、电气和电信专业。然而出人意料的是,高考成绩出来后,生物、化学满分,物理却略逊一筹。于是,何旺骁被调剂到了国家生命科学与技术基地班生物医学工程专业。他笑着说:“这时候我才后知后觉地想到,原来我化学、生物学得还蛮好的。这可能是老天的选择吧!”
  “业精于勤而荒于嬉,行成于思而毁于随。”何旺骁从大一开始就将自己的课余时间几乎全部奉献给了科学研究。大学二年级,他获得了国家大学生创新创业项目支持,从事Au-TiO2纳米复合材料的光催化和抗菌性能研究。项目完成后,相关成果发表在了美国物理联合会的Journal of Applied Physics杂志上。何旺骁本想以此一雪高考物理发挥失误的前耻,但在不知不觉中,他的科研生涯就这样开始了。
  本科阶段的科研时光是何旺骁青春里一抹亮丽的色彩。对他来说,那是一次既辛苦又快乐的经历,他说:“实验室的各种仪器与实验又让我重新找回了儿时探索新玩具时的兴奋感。”从他眉头眼角的笑意可以看出,这话一点都不掺假。
  那段时间,何旺骁白天上课,晚上到实验室里做实验。别人打游戏时,他泡在实验室里;别人睡懒觉时,他泡在实验室里;别人放假时,他还泡在实验室里。每当假期来临,他就跑去找老师“借”实验室,就这样,在不知不觉中,科研成果就成形了。之后在指导老师西安交通大学朱键教授的建议下,何旺骁将成果整理成文章,并投递出去。如今回忆此事,他表示:“我自己觉得,我是找到了一件自己喜欢做的事情,每天开开心心地去做而已。但是,没想到最后竟然可以形成论文,当时觉得有点不可思议。”
  何旺骁没有避讳年少时对科研工作的狭隘认识,读博士之前,他一直没有意识到科学研究是一个可以“当饭吃”的行业。直到他博士期间认识了更多业内的专家和教授,他才恍然明白科研工作确实可以成为奋斗一生的事业。“那些教授虽然日子过得没有多么富足,但是投入到工作中时很开心,每天过得也十分充实。我就觉得我是不是也可以留下来当个教授,然后像他们一样开开心心地搞一辈子研究?”一番深思熟虑过后,何旺骁更加坚定了自己的科研志向。
  对何旺骁的科研生涯影响最大的人要属他的硕士、博士生导师——国际著名多肽科学家陆五元教授。“片言之赐,皆事师也”,而陆五元教授对于何旺骁而言可不仅仅是一句话的赐教,而是“谆谆如父语,殷殷似友亲”,因此他对陆五元教授十分敬爱和感恩。他颇有些自豪地跟记者说道:“陆老师非常支持我独立开展研究。他直接跟我说,‘你可以发表自己的通讯论文,可以和任何人合作,甚至可以建立自己的团队,只要你觉得自己可以,就大胆去做’。他就是这样一直鼓励我,而且还十分信任我,很多事情他都敢放手让我去做。我这一生中,最大的幸运就是碰见了亦师亦父的陆五元老师。”
  何旺骁的个人专长贯穿基础研究与药物开发,包括蛋白质基本功能的研究,靶向细胞内蛋白质的多肽的设计以及多肽药物的成药开发。具体来说,主要集中体现在利用蛋白质全化学合成技术与生物物理等手段,对重大疾病中的关键蛋白进行机制研究;利用蛋白质结构辅助设计等相关手段,进行多肽药物设计,并通过纳米与蛋白质工程化,克服多肽药物的成药障碍,充分发挥多肽药物药效强、毒性低等优势。
  “春风得意马蹄疾,一日看尽长安花。”在陆五元教授的支持下,何旺骁一路成长。他博士毕业就获得了西安交通大学青年拔尖人才支持计划与陕西省高层次人才引进计划的资助,28岁就成为了西安交通大学的特聘研究员与博士生导师。2019年8月,何旺骁正式入职西安交通大学第一附属医院,并组建了自己的科研团队。在成为独立PI的一年时间中(截至2020年8月),何旺骁以通讯作者在交叉学科顶级期刊Nano Letters(3篇),Chemical Engineering Journal(1篇),Theranostics(1篇)上共发表5篇文章,以第一作者在药学顶级期刊Journal of Controlled Release上发表论文1篇。
  当谈到这些喜人的成果时,何旺骁并没露出喜悦的表情,他反而有些严肃地说:“靶向胞内蛋白相互作用的多肽药物到可以成药还有很多工作要做,真的希望可以再快一点,不仅仅是文章,要做出可以真正能向临床转化,造福病人的药物!”
  
锁定两个方向做到极致
  多肽是什么?
  何旺骁简单介绍说:“多肽实际上就是氨基酸和氨基酸组合在一起的化合物,虽然人体内形成蛋白质的氨基酸只有20种,但是它们可以通过不同的连接方式,形成各式各样的多肽。那么哪一条多肽可以作为药物去治病,以及怎么样利用它去治病,那就是我们考虑的问题。”
  为什么要做多肽药物?
  蛋白-蛋白相互作用(PPI)在生命过程中扮演着重要的角色,是决定细胞命运的关键因素之一,与人类疾病息息相关。随着对PPI的研究不断深入,人类基因组研究发现人体内有超过6万个PPI具有成为药物靶点的潜力,这将大大扩展当今分子靶向药物的研究范围。近年来,抑制 PD1/PD-L1、IL17/IL17R等细胞外PPI药物的成功上市,充分证明了以PPI为靶点成药的可行性与有效性。然而,迄今为止,由于药物研发技术的局限,世界范围内还没有靶向细胞内PPI的药物被批准上市,因此,靶向细胞内PPI成为当今药物研发领域的难点与热点之一。
  何旺骁介绍道,由于蛋白与蛋白相互作用的界面较大,小分子药物面积较小,这将会大大增加小分子化合物抑制剂的开发难度。虽然抗体药物在抑制细胞外PPI时已经被证明具有极强的成药潜力,但由于其自身需要二硫键稳定的化学性质,使其在细胞内难以保持稳定的拓扑结构,从而失去结合靶蛋白抑制PPI的能力。而多肽由于具有模拟蛋白质构象的能力,成为了抑制胞内PPI的首选分子。不过,利用多肽药物实现胞内PPI的调控,还存在多肽易降解、难穿膜与富集差的3个成药障碍,这大大限制了调控胞内PPI多肽的药物研发。
  多年来,何旺骁一直致力于研究靶向肿瘤细胞内PPI的多肽药物的设计与开发,试图通过纳米工程化策略结合多肽化学合成与突变技术以及微蛋白工程技术,克服多肽治疗剂易降解、难穿膜、不富集的成药障碍,使其成为具有临床潜力的候选药物。最初,他主要从事的是靶向p53-MDM2/MDMX相互作用的p53激活肽开发工作。他利用可示踪纳米工程化手段概念验证了纳米工程化的p53激活肽可以抑制肿瘤;利用具有临床潜力的新型纳米工程化手段与手型(D型)多肽,克服了p53激活肽的成药障碍。
  在研究过程中,何旺骁首先利用稀土元素,开发出了一种可以连接含有巯基的多肽的生物相容性荧光纳米颗粒,利用该类荧光稀土纳米颗粒,展开了一系列多肽药物递送的探索,成功将科研团队前期成功开发的拮抗MDM2与MDMX的p53激活肽PMI递送进了实体瘤细胞与白血病细胞,并在细胞水平激活了p53,展示出了良好的抗肿瘤效果。同时,为了进一步在动物水平克服p53激活肽的成药障碍,他利用具有还原性响应的金属配位键连接巯基修饰的多肽药物与稀土纳米颗粒,创新性地构建了具有肿瘤特异性靶向能力的自组装纳米超分子团簇,在动物水平抑制了p53激活肽在体循环中的降解,特异性激活了肿瘤p53,实现了肿瘤抑制。随后,受启发于细菌柔性棒状结构,他将该自组装纳米超分子团簇的结构优化为柔性棒状纳米结构,从而进一步增强了该纳米团簇的肿瘤富集与浸润能力。至此,何旺骁完成了概念验证,证实了纳米工程化的p53激活肽可以抑制肿瘤,具有临床应用的潜力。
  除此之外,何旺骁还开发出了安全且高效的具有成药潜力的p53激活剂。为了进一步简化药物的制备工艺,增加成药潜力,他又进行了p53激活肽的无载体纳米工程化成药探索,开发了具有自组装能力的多肽序列VVVVVHHRGDC(PSP),并将其偶联到DPMI氨基端,制备成PSP-DPMI。PSP多肽能很好地诱导D型多肽治疗剂进行稳定的纳米自组装,并赋予D型多肽药物适合被动靶向的纳米尺寸。同时,PSP兼具肿瘤酸性微环境响应与整合素介导的肿瘤细胞特异性内吞能力。因此,该PSP修饰方式可以在肿瘤中特异性地帮助DPMI实现激活p53的功能。
  “百尺竿头须进步,十方世界是全身。”p53激活肽的相关研究完成后,在陆五元教授的鼓励下,何旺骁又将目光聚焦到了β-catenin-Bcl9相互作用的研究上。首先,他利用可示踪稀土工具概念验证了靶向β-catenin-Bcl9相互作用具有肿瘤治疗潜力,为后续多肽药物的研发提供了理论基础;之后,他设计了β-catenin-Bcl9相互作用抑制肽,并利用具有临床潜力的新型金纳米工程化手段与肿瘤微环境响应技术,克服了Wnt抑制肽的成药障碍。该工作为Wnt/β-catenin这一既往不能成药靶点的调控提供了新策略,同时为该靶点的靶向治疗提供了新的具有肿瘤特异性的候选多肽药物。
  “这些年,我和我的团队一直聚焦在p53和Wnt/β-catenin这两个靶点上,我们希望立足于这两个方向做出一些好成果,并推动成果临床转化,真正地服务于临床治疗,拯救或延长病人的生命。”何旺骁表示,他和团队每走一步都是在优化之前的成果,比起研究领域的拓宽,他更希望针对这两个靶点做到极致。
  
坚定临床转化之路
  近年来,何旺骁和陆五元教授联合并持续进行了多肽药物相关成果的转化落地工作。何旺骁坦言,在多肽药物临床转化的初期,转化效果并不理想。既然如此,为什么还要坚持多肽药物临床转化工作呢?
  近些年,全球多肽类药物市场复合增速12%以上,高于药物整体市场,到2020年将达到317亿美元,其中不乏10亿美元级别以上的大品种,如格拉替雷、利拉鲁肽等。因此,具有上市价值的多肽药物研发一直是我国乃至世界重大一类新药需求的交叉前沿热点方向。
  在开展独立研究的一年中,何旺骁借助西安交通大学青年拔尖人才支持计划组建了自己的课题组,课题组现有实习研究员4名,博士研究生8名(含联合培养),硕士研究生6名(含联合培养),已经获得多种基金项目的支持。在国家自然科学基金委公布“优先发展领域及主要研究方向”的指引下,何旺骁团队从靶向细胞内蛋白相互作用的多肽药物出发,进行个性化药物的新理论、新方法、新技术研究,致力于为肿瘤细胞内蛋白相互作用的调控提供可行的多肽解决策略,以实现肿瘤复杂分子网络的预测干预。
  多肽药物研发所涉及的生物大分子与复杂分子网络调控与干预,个性化医药技术转化与智能化医学工程创新诊疗技术均是国家医工结合的跨科学优先发展战略需求。p53与β-catenin同为肿瘤发生中的极具代表性的重要靶点,已有研究证明该双靶点的联合治疗具有协同增强的肿瘤治疗效果。此外,蛋白相互作用网络的多点失调往往也是肿瘤细胞的主要特点,而Wnt/β-catenin的激活与p53通路的抑制也往往同时发生于肿瘤蛋白互作网络中。因此,调控肿瘤细胞的蛋白互作网络,是目前抗肿瘤药物研究的交叉热点前沿问题。
  何旺骁试图将蛋白相互作用的单点调控扩展到蛋白互作网络的多点调控中,进而以p53与β-catenin靶点为例,借助纳米技术辅助的肿瘤“鸡尾酒”疗法策略,实现肿瘤蛋白相互作用网络中多点的同时精确调控。
  首先,他以已开发的具有示踪能力的稀土纳米颗粒为基础,构建了pH氧化还原双响应且具有肿瘤精确识别的能力的纳米超分子递送平台,实现了靶向一般肿瘤细胞的p53激活肽递送以及靶向肿瘤干细胞的β-catenin抑制肽递送,在动物水平实现了p53与Wnt信号通路网络的同时调控,展现出了很好的抗肿瘤增殖与转移的效果。该研究概念性地验证了p53与β-catenin双靶向蛋白互作网络调控的肿瘤治疗潜力,为后续蛋白质网络多关键点调控的药物研发提供了理论与技术基础。
  其次,他从药物改造与纳米技术结合角度,创新性地提出了微蛋白(丝瓜蛋白)双嫁接(p53激动肽与β-catenin拮抗肽)超分子自组装的新策略,利用载体与药物融合为一体的成药理念,巧妙地满足了肿瘤治疗中多靶点蛋白相互作用网络调控的需要与广谱性肿瘤治疗的需求,创新性地实现了双靶点多肽药物的有序组装,进一步增加了该药物的安全性与可控批量生产的潜力,形成了一个通用的极具临床潜力药物转化的成药策略。
  除此之外,何旺骁还以首席技术官兼联合创始人身份与陆五元老师一起创立了上海多肽生物技术有限公司,致力于推动p53与β-catenin抗肿瘤多肽的转化落地。他说:“刚开始的转化未必成功,但是起码让我们知道了什么是市场,市场的需求是什么。我们虽然以研究工作为主,但是也要清楚和了解市场的需求和导向,这样我们才能和那些专业的投资人、药物企业等,更好地走到一起,真正打破从科研到临床的鸿沟。”
  何旺骁博士毕业后选择进入西安交通大学第一附属医院也是基于这样的考虑,他曾和陆五元教授说:“我选择进入医院工作是想知道病人真正的需求是什么,只有知道病人的需求,我才能知道自己的研究该怎样走,知道从研发到临床该怎样走,知道每一步临床转化该怎样走。”目前,何旺骁与陆五元老师的公司已经签署了初步融资与并购协议,正在着手进行药物临床前评价工作,接下来就可以正式进入临床试验。
  “做科研工作是一件开心的事情”,这是何旺骁在交谈过程中一直在传达的理念。他的另一个理念是:没有行业的差距,只有人的差距。这是他在教育工作中的感悟,他认为现代社会中每个人都有选择的权利,无论在什么行业做什么事,只要你想去做,想做好,那就全力以赴去做。而他身为老师,就是负责了解学生们的兴趣和追求的方向,然后尽力帮助他们实现自己的理想。
  一路走来,何旺骁极少有因焦虑难安而踌躇不前的时候。在科研工作中,每当遭遇困难,他总是主动迎击直到解决为止。如果最后的结果和初始设想不同,他的第一反应不是沮丧,而是兴奋,他说:“如果这个工作做到最后走不通了,或者说发现走错了,我会觉得那就好玩了,这里面肯定有我们还不知道的原理在起作用,如果可以把它搞清楚,那可能会是一个新的发现。在科研中,跟预期不一样的东西几乎都是好东西。我一直觉得,这就是科研工作的魅力所在。”
  “心中有火,眼里有光”,这是新时代对“后浪”寄予的期望,而何旺骁就是这样的“后浪”。
  

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2022年4月

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