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李珂:相信自己的无限可能性

来源:  发布时间:2021-07-13

卫婷婷

 

 

人体的细胞每分每秒都在新陈代谢,由新的细胞取代死去的细胞,若当中某些细胞出错了、失去正常的生理机转,自行失控增长,就会形成肿瘤,最后影响到人体的功能。肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤,癌症就属于恶性肿瘤的一种类型。根据世界卫生组织(WHO)统计数据,全世界约有60%的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这4大类疾病,而癌症则是最主要的死因之一。我国原卫生部第三次全国死因调查结果也显示,癌症已成为我国仅次于心脑血管疾病的第二大死亡原因,占死亡总数的22.32%,并成为我国城市的首位死因。但患有良性肿瘤的患者预后效果会比较好,且该类肿瘤不会出现侵袭转移的情况。世界卫生组织总结科学研究结果认为,全球40%的肿瘤是可以预防的。而中国医学科学院的研究表明,中国的肿瘤60%是可以预防的。

为此,中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所副研究员李珂一直致力于恶性肿瘤发生发展的生物学机制研究及抗肿瘤药物的筛选工作。“我认为,在恶性肿瘤防治方面,应坚持以预防为主、防治结合,同时增加防控投入,并提高投入产出效益,这样才能减轻恶性肿瘤对国民健康与生命的影响!”李珂说。

 

以梦为马,踏上药学征途

 

1986年,李珂出生在河南漯河一个普通的职工家庭,父亲在当地的药检所工作。李珂从小耳濡目染,逐渐对医药学产生了兴趣。“那会儿,父亲还带我看了小白鼠的实验过程,我觉得这些小白鼠超可爱,医药研究也特别有意思。”2004年高考填志愿的时候,李珂毫不犹豫地选择了山东大学药学专业。她深知,要想在药学领域有所建树,光靠本科学习的知识是远远不够的。从进大学的那天起,李珂就在心里暗暗发誓,一定要继续深造,考上硕士、博士,开阔自己的眼界。4年里,她拿出了高中学习时的拼劲儿,每天起早贪黑上早读、上晚自习。除了上课,李珂大部分时间都留在了图书馆、自习室。功夫不负有心人,2008年,她被保送至北京协和医学院药物研究所攻读博士学位。

得遇良师,何其有幸。李珂说,在研究所,有两位老师对她的人生影响最大。一位是她的博士生导师胡卓伟教授。刚进实验室那年,由于体系还未完整建立起来,人员也比较少,因而她幸运地得到了胡老师一对一、手把手的指导。当遇到研究瓶颈时,胡教授不会直接告诉她该怎么做,而是启迪她,让她去思考该如何解决问题。胡教授还让她明白,科学研究只是一个方面,重要的是要将科研成果转化到实际的临床应用上。另一位老师是蒋建东所长。他是一位特别大度包容的人,他最常说的一句话是“做人远比做事情重要”。在为人处世及职业规划方面,蒋老师给予了李珂很多指点和帮助。“我很庆幸能遇到这两位老师。”李珂感恩地说道。

2013年博士毕业后,李珂就留在了中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所,从事抗实体瘤及血液瘤药物筛选模型的建立、靶向蛋白质-蛋白质相互作用药物的筛选、改造及多肽类药物在肿瘤治疗中的作用和机制探讨方面的研究工作。目前,她已累计发表27篇学术论文,总影响因子超过200,以第一/通讯作者身份发表论文10余篇,这些成果先后发表在Cell子刊Cancer CellIF=22.844)、Nature子刊Nature CommunicationsIF=12.123)等国际权威学术期刊,总影响因子近100。李珂还申请了7项发明专利(PCT专利1项)并参与编写《自噬——生物学与疾病》学术专著。作为课题负责人,她主持了国家自然科学基金面上项目1项、青年项目1项,中央级公益性科研院所基本科研业务1项;作为子课题负责人,她主持协和创新工程项目1项。她还参与包括国家自然科学基金面上项目以及“十一五”国家科技重大专项综合大平台分课题等多个项目。由李珂参与的“免疫-自噬调节异常参与纤维化和肿瘤发病的机制研究及药靶发现”研究成果分别获得北京市科学技术奖三等奖(2016年)和高等学校科学研究优秀成果奖二等奖(2017年);“TLRs受体介导的免疫-自噬调节纤维化和肿瘤发生发展的机制及药靶发现”研究成果获得2017年中华医学科技奖三等奖。2019年,她还荣获第二十三届中国药理学会施维雅青年药理学家奖……

 

揭示白血病治疗新靶点

 

白血病,也就是人们平常所说的“血癌”,是一种骨髓造血干细胞恶性克隆性的疾病。白血病细胞由于自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻,而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中,白血病细胞大量增生累积,使正常造血受到抑制,表现为贫血、感染、出血等一系列症状。同时,白血病细胞还会浸润到周围的器官,如侵犯肝脏、脾脏、淋巴结、中枢神经系统等,引起这些器官浸润的症状。

在临床上,白血病根据病程的进展快慢,分为急性白血病和慢性白血病。急性白血病起病急、病情重、病情进展较快,对病人危害较大;慢性白血病起病缓、病程进展较慢,病史较长。这两大白血病类型根据主要受累细胞、白细胞形态和生化特征等,又可以细分为不同类型。由于类型不同,白血病的治疗方式和治疗效果也各不相同。

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemiaAPL)是由原癌蛋白PML-RARa诱发的白血病亚型,具有发病凶险、早期死亡率高的特点。患者除了具有贫血、出血、感染、肝脾和淋巴结肿大、骨痛等一般白血病的表现外,还会有出血倾向,有10%20%的患者死于早期出血,弥漫性血管内凝血(DIC)的发生率高,大约有60%的患者会发生DIC。目前临床广泛采用的全反式维甲酸(ATRA)和砷剂联合治疗方案虽能明显改善疾病预后,但严重的毒副作用及部分患者存在复发的现象,敦促研究人员进一步探索该疾病的发病机制、寻找潜在的治疗药物。

在胡卓伟教授的指导下,李珂主持了国家自然科学基金青年项目“TRIB3调节PML-RARa介导急性粒细胞性白血病的作用和机制”。201758日,国际权威科学期刊《癌细胞》(Cancer Cell)在线发表了其研究成果:假性激酶TRIB3Tribbles homolog 3)通过与原癌蛋白PML-RARa相互作用,维持了该蛋白的稳定,抑制p53介导的抗癌作用,促进APL发病、疾病进展和对治疗的耐受。这一发现为APL的治疗提供了新的治疗概念和药物靶点。

李珂介绍,有关研究显示,假性激酶Tribbles同源蛋白家族成员(TRIB1TRIB2TRIB3)可通过扮演应激反应感受器的角色,连接各种代谢应激因素参与多种炎症疾病和肿瘤的发生发展。TRIB1TRIB2作为原癌基因促进急性粒细胞白血病(AML)的发病及其分子机制研究已被逐步阐明,但TRIB3与白血病之间的关系却鲜有提及。就此,她与团队针对TRIB3蛋白进行了多年的研究。在早期的研究中,他们发现,TRIB3不仅促进转化生长因子β1TGFB1)介导的肿瘤侵袭和迁移,还作为纽带连接代谢危险因素与肿瘤进展。通过开展此项目,他们发现多种AML亚型患者骨髓组织高表达TRIB3,并且TRIB3表达量与APL疾病进展以及治疗的耐受呈正相关。通过使用三转基因小鼠模型,团队进一步发现,敲除PML-RARa转基因小鼠的TRIB3后,小鼠不再发生APL;而敲入TRIB3PML-RARa转基因小鼠APL发生率为100%,并且发病时间明显提前。此项研究还揭示TRIB3可抑制APL细胞内PML核小体的形成,妨碍APL细胞发生分化,维持APL起始细胞的自我更新能力。这一结果充分显示了TRIB3参与PML-RARa诱发的APL发病和疾病进展。

基于此,项目组通过筛选得到了可靶向结合TRIB3的先导化合物,该先导物可以解除TRIB3PML-RARa之间的相互作用。令人惊喜的是,该团队将一段细胞穿膜肽与先导物融合后,新的嵌合分子可加速PML-RARa的降解,恢复PML核小体的数量,而且该嵌合分子在细胞和整体动物水平均显示出极强的抗APL作用。根据研究成果,李珂申请到了国家专利“与TRIB3蛋白特异性结合的多肽,其筛选方法、鉴定和用途”。她表示,阻断TRIB3PML-RARa蛋白质间相互作用不仅为APL治疗提供了新的思路和策略,同时这一研究在PML相关实体肿瘤的治疗上也将具有极大的应用前景。

 

获得治疗老年病的新思路

 

人口老龄化是一个世界性的话题,日本在二战结束后生育率持续下滑,导致人口年龄结构向老年阶段滑动,严重的老龄化随之带来各类社会性难题。目前我国人口的老龄化程度正在加速加深。数据显示,截至2018年末,我国60岁以上老龄人口已经达到约2.5亿人,占总人口比例为18%,其中65岁及以上老年人口达1.67亿,占总人口的11.9%。据世界卫生组织预测,到2050年,中国将有35%的人口超过60岁,成为世界上老龄化最严重的国家。

随着老龄化社会的到来,老年病(age-related diseases)包括阿尔茨海默病(Alzheimers diseaseAD)、帕金森症(Parkinsons diseasePD)等神经退行性疾病,肿瘤,心血管疾病,特发性肺纤维化,代谢性疾病及骨关节炎等,对人群健康的影响越来越突出。与此同时,针对衰老和老年病的研究也成为医学领域的研究热点,促进了包括“长寿基因学说”“自由基理论”“端粒酶理论”“表观遗传学”等研究领域的进展。

近年来,自噬(autophagy)与衰老及老年病的研究取得了长足进步。自噬是保护细胞对抗应激的、依赖溶酶体的细胞分解代谢过程,能降解受损蛋白质、衰老或损伤的细胞器等细胞结构。降解产物可被重新用于蛋白合成,参与损伤修复等。而衰老则表现为随时间逐渐出现的细胞修复机制障碍,导致损伤的分子、细胞等大量堆积,并伴随功能障碍。随着年龄增长,细胞自噬活性下降,不同因素诱导的自噬作用增强是多种真核生物寿命延长所必需的,是衰老相关改变重要的调节机制。由此,李珂所在的课题组进行了国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年基金资助项目、中央级公益性科研院所基本科研业务费科研重点专项“自噬影响衰老及老年病的研究进展”的项目研究,对近期有关自噬参与调节衰老和几种老年病发病分子细胞机制方面的研究进展进行了综述,并概述了通过调节自噬活性防治老年病的策略。

“最近的研究证明,自噬缺失导致突变和错误折叠的蛋白质在细胞内聚集是神经退行性疾病产生和发展的物质基础,而自噬在肿瘤、组织纤维增生及心血管等不同类型疾病或疾病的不同阶段发挥双重调节作用。”李珂介绍到,“就拿肿瘤来说,自噬如同一把‘双刃剑’。”首先,在肿瘤发生发展的不同阶段,自噬的作用可能也不同。在肿瘤发生时,活化自噬可清除堆积的蛋白、损伤细胞器,抑制线粒体在产能过程中的副产物——活性氧(ROS)对DNA造成的损伤,维持基因组稳定性,抑制癌变;在肿瘤快速生长阶段,由于肿瘤血管不足,部分肿瘤细胞缺乏营养和氧气,癌细胞通过自噬能够维持能量供应。其次,自噬对单个细胞和对整个肿瘤组织的作用可能也不同。自噬功能缺陷的肿瘤细胞易于坏死,但是坏死所引起的炎症形成促肿瘤免疫微环境反而会促进肿瘤的生长与侵袭。第三,在抗肿瘤治疗过程中, 自噬活化会促进肿瘤细胞对化疗、放疗及肿瘤靶向治疗产生抵抗。

正因为自噬与肿瘤之间的关系如此复杂多样,科研人员不得不花费大量的时间和精力进行深入而细致的研究。“在对自噬的认识和理解不断加深的过程中,我们必须时刻牢记一点,自噬是一个动态的过程,真正意义上的自噬活化不仅是自噬信号的激活,更重要的是自噬小体与溶酶体融合,导致的相关底物的有效降解和清除。从这个角度来说,深入研究自噬调节肿瘤的分子机制将为以自噬为靶点的抗肿瘤治疗提供新的思路和策略。”李珂说,此外,开创性的临床前和临床试验结果也都证明,通过调节自噬活性,对于治疗神经退行性疾病、心衰及组织纤维化都是可行的,这给这类老年病的治疗提供了令人鼓舞的实证和方向。

对于接下来的科研工作,李珂坦言,她将把更多的重心放在一些罕见的、复发难治的肿瘤上。“相比较肺癌、胃癌等患者,这类肿瘤患者的人数要少很多,获得外界的关注度也更低。如果我们科研人员都不去关注这类群体,那还有谁会把他们放在心上呢?”李珂深知,前行的道路不可能全是坦途,但她坚信,没有比人更高的山,没有比脚更长的路。只要永葆坚定的信念与希望并投入日复一日的努力,就会有无限可能。


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2021年7月中

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