——记浙江大学医学院研究员李相尧

李 刚

疼痛时常会困扰着我们的生活，但长期以来人们对疼痛的认识比较片面，认为疼痛只是疾病的症状，熬一熬就好了，没有必要特别关注和治疗。但慢性疼痛会持续存在，非但没有“熬好”，反倒日益加重。

2017年9月，《柳叶刀》杂志公布了2016全球疾病负担研究的很多数据，其中最引人关注的要数不同疾病的折损年数，也就是伤残损失寿命年（YLDs）。报告数据显示，导致YLDs最高的10大病因为：腰痛、偏头痛、年龄相关和其他原因导致的听力损失、缺铁性贫血、重度抑郁症、颈痛、其他肌肉骨骼疾病、糖尿病、焦虑症、跌倒。在中国，导致YLDs最高的Top10原因为：颈痛、腰痛、年龄相关和其他原因导致的听力损失、重度抑郁症、偏头痛、糖尿病、缺血性卒中、其他肌肉骨骼疾病、精神分裂症、骨关节炎。无论在国际还是国内，疼痛的排名还是占比，这些数据都提醒我们慢性疼痛对于身体的危害不容小觑。

对于慢性疼痛这一与我们大多数人纠葛颇深但又被大家所忽视的疾病，浙江大学研究员李相尧将自己的主要研究方向聚焦于此，为能给更多的人造福，努力求索、孜孜不倦。

转变——与慢性痛领域研究结缘

谈起与慢性痛领域研究结缘，李相尧表示实属机缘巧合，博士期间他就读于华东师范大学生命科学学院，主要从事听觉系统的研究工作。听觉系统是听力感觉的知觉系统，它主要由植物神经和交感神经支配。我们接受到的外界刺激，听觉系统就占有很大的一部分。听觉系统受损很容易引起耳聋等一系列疾病，多年来从事这一领域的研究工作，李相尧打下了坚实的基础。

2007年博士毕业后，为了能在科研领域有更加长足的发展并拓宽自己的国际化研究视野，李相尧前往多伦多大学从事博士后研究工作。在那里，他师从卓敏教授，第一次接触到了慢性疼痛领域的研究工作。

慢性疼痛患者群体庞大，尤以中老年人居多，原来的生活条件差，劳动强度也很大，很多人都患有腰椎间盘突出、颈椎病等，这些都属于慢性疼痛的范围，并且难以治疗，很多病人要忍受10年、20年的痛苦煎熬。在现代社会，因为生活节奏的改变、生活压力的加大，慢性疼痛疾病也在时刻困扰着人们的生活，甚至威胁着人类的生命。在这一现状之下，李相尧毅然决然转变研究方向，投入到慢性疼痛的神经环路基础研究中。

一切从零开始，这意味着李相尧必须要比他人付出更多的努力。在国外4年的研究生活，他几乎每天都是三点一线专注于科学研究中。虽然辛苦，但李相尧甘之如饴。哪一个渴望有所成就的科研人不是如此呢？功夫不负有心人，专注的科研态度，不断开拓的科研精神使他摘取了丰硕的科研果实。在卓敏教授的引导下，他与团队成员一起第一次研究了PKMζ与慢性疼痛维持的关系，根据实验结果所撰写的文章在Science上发表，被评为痛觉研究领域必读的文章之一。除此之外，实验结果还被Nature评为神经科学的亮点。

选择——初衷不变，科研报国

“我们都是土生土长的中国人，理应用自己所学的科学技术来报效祖国。”李相尧说。2012年3月，学有所成的李相尧以研究员身份到西安交通大学前沿科学技术研究院开展工作，在这之后，他又入选了浙江大学“百人计划”，浙江省“人才引进计划”学者，来到浙江大学医学院开展慢性疼痛研究。目前，作为国家重点基础研究发展计划（原“973”计划）青年科学家专题“外周神经损伤引起中枢可塑性改变的能量代谢机制”的首席科学家，李相尧还在引领着团队在这一项目研究中持续探索、开拓。

神经损伤引起中枢神经系统重塑会导致神经病理性痛，对人类的日常生活影响较大，而且难以治疗。统计显示我国大约有3000多万人患神经病理性痛。随着我国步入老龄化社会，在未来一段时间内，神经病理性痛的患者可能更多。但是目前，对神经病理性痛的治疗在全球范围内存在着问题，普遍表现为目前的治疗方法只能使大约30%～40%的病人的疼痛得到大约40%～50%的缓解。而由于文化及经济的原因，国内大约有80%的病人的慢性疼痛没有得到充分的治疗。因此，在神经病理性痛治疗方面我国还面临着巨大的压力。在这一项目中，李相尧团队将结合分子生物学方法，在行为学水平上研究能量代谢改变对外周神经损伤引起神经病理性痛行为学表征的意义，并研究cAMP信号通路在神经病理性痛状态下对能量代谢的调节作用，在此基础上，结合化学生物学实验方法，合成具有潜在镇痛作用的小分子，从而探索损伤导致的痛觉异常的有效干预策略。

除此之外，基于临床上对于慢性疼痛的治疗效果欠佳的现状，李相尧也领导团队开展了科研探究。现如今，市场上有一些治疗慢性疼痛的特效药，对于不同的病人的疗效也不尽相同。对此，李相尧团队推测：不同时期的慢性疼痛病人，可能疼痛的发生机制也是不同的。药物可能是建立在某一个疼痛阶段的机制，而病人往往是在发现疼痛不会消失的情况下才会去看医生，这个时候的疼痛的机制已经跟之前有了很大的不同，因此药物对其的作用可能微乎其微。其次，在疼痛的基础研究过程中，都是用小白鼠来作为实验对象，只有受到刺激后小老鼠有反应，科学家才能读出小老鼠的疼痛。而人是很聪明的，当疼痛作用在人的身上时，人们就会对这个东西产生抵触，因而不去接触它。所以，小白鼠的疼痛称为诱发性疼痛，而人所受的疼痛是自发性疼痛。

到底诱发性疼痛和自发性疼痛的机制是否相同呢？李相尧领导团队通过实验证明，在建立神经损伤模型之后，小老鼠的诱发性疼痛持续了很长时间，而对其注入自发性痛的药物之后，发现只有一段时间是有用的，那就说明它的疼痛机制是变化的，而对相关药物进行检测之后也发现药物的表达水平也是变化的。因此，今后在做疼痛研究的时候，研究某一个靶点要去研究多个时间点的变化，对一个病人来说，就要研究其是早期还是晚期，疼痛的不同时期的用药，效果也是不同的，这一发现对于慢性疼痛的基础研究起到了重要的指导作用。

神经病理性疼痛，是由躯体感觉神经系统的损伤及疾病引起的一系列疼痛的总称，有报道称兴奋性突触传递的增加可通过躯体感觉途径如脊髓、前扣带皮层引起外周痛觉超敏。

2020年11月10日，李相尧团队与浙江大学脑科学与脑医学学院罗建红及上海交通大学医学院解剖学与生理学系徐天乐教授团队合作在Cell Reports杂志发表题为“增强非凋亡Caspase 3恢复扣带回兴奋性突触长时程抑制减轻外周疼痛过敏”（Restoration of Cingulate Long-Term Depression by Enhancing Non-apoptotic Caspase 3 Alleviates Peripheral Pain Hypersensitivity）的最新研究论著，揭示了Casp3通过与AMPA受体亚基的相互作用参与了前扣带回皮层LTD，阐明了Casp3分子的非凋亡功能与前扣带回皮层LTD以及神经病理性疼痛之间的作用机制，为神经性疼痛的治疗做出了科研贡献。

育人——科研传承，不忘初心

薪火相传，不忘初心。如何培养更多优秀的新时代科研人，为祖国未来的科研事业发展献力，李相尧从未忘记自己肩负的职责。在培养新时期科研学子的道路上，他也始终有着自己的科研准则与引导方式。

在他看来，对于科研的热情源自于内心深处的热爱。他希望学生明白，未来是掌握在自己手中的，科学研究不是谋取学位的工具，而是认准自己真正感兴趣的方向，脚踏实地的付出。日常研究中他以身作则，高标准严要求，带领学生做好本职工作，为更精确的科研数据努力。至于加班与否，李相尧从来都是严以律己、宽以待人，不会逼迫学生。想要获得怎样的成绩本质上取决于学生自己，李相尧希望他们自己去衡量选择。

作为一个科研人，李相尧的业余生活可以说是单调的，尤其是带领团队在慢性疼痛领域跋涉，肩上的重担让他更不敢轻易放松。他坦言科研路漫漫，想要做好，谈何容易？唯有保持创新意识和对科研的热情，在万千竞争中持之以恒地付出。他更要将慢性疼痛研究视为自己的责任，为减轻更多慢性疼痛患者的痛苦而坚定前行。