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以AI技术推动国产创新药嬗变

来源:  发布时间:2021-10-14

——记深圳晶泰科技有限公司联合创始人兼CEO马健
  
卫婷婷

  
  
  “人的一生当中,有很多重大事件并不是完全被规划出来的,很多时候它是在一些特定的历史大环境下诞生的。”马健如此解释自己人生道路方向的转变。从醉心物理基础研究、试图去创造出像量子计算机一样伟大产品的物理学博士,到致力于寻找物理学与生物医学弥合点、期待以计算驱动创新药物研发的科技公司CEO,马健跨行的幅度很大。在他看来,这个充满“偶然”又“必然”的过程,是自己所学所研在生物医学产业上的有效投射,也是以技术推动国内人工智能药物研发的有益尝试,更是拥抱科技赋能历史潮流下“AI+制药”方向的无悔选择。
  
下一个路口:与生物医学的不期而遇
  在成为麻省理工学院博士后之前,马健从未想过人生的另外一种可能。从儿时起,他就对自然科学“情根深种”。随着年龄和学识的增长,马健逐渐对物理学产生了浓厚的兴趣。在他看来,这一在人类探索世界层面上发挥着基石作用的科学研究,将是他未来研习道路的不二之选。就此,“完全没有第二志愿”的马健,一头扎进了物理学基础研究的世界。待到攻读博士时,马健将目光集中于量子计算和量子模拟方面的研究,他期待能在这一领域实现人类对于计算能力的更高追求。
  经过多年的研究和发展,国内量子计算领域已经获得了一些阶段性成果,但其与产业落地尚有相当大的距离。为了寻求让研究与实践紧密结合的办法,马健远渡重洋,位于美国波士顿的麻省理工学院成了他接触最新研究、探索更多可能的前沿阵地。
  在这里,麻省理工学院“Mens et Manus(拉丁语:手脑并用)”的校训、倡导付诸实践的学风深深影响了马健。在他看来,实践可以为基础科学研究提供不同的视角,最终“殊途同归”地完成探索自然界真理的目标,思考物理学外延方向的种子也在马健心中生根发芽。在实践的过程中,物理学与其他学科碰撞所产生的对现实问题全新的破题法则可能更让他兴致盎然,“这会带来更多我觉得非常有趣的事情”,马健如是说。
  而学院所处的位置,成为马健走向“下一个路口”的重要推力。地处美国东海岸的波士顿,是美国生命科学研究领域的“硅谷”,落户于此的世界著名生物医药企业、研究中心不胜枚举。在这样的氛围下,当马健与当时的科研同事、后来的合伙人——温书豪、赖力鹏探讨基础研究的“出口”时,生物医药领域因其与基础研究天然的联系性及深远的社会意义,顺势成为“三剑客”从科学研究走向产业应用的突破口。三人一拍即合,2014年,晶泰科技就此创立于麻省理工校园。
  团队初创,立足何处成了马健面临的第一个问题。“我们讨论了很多方案,回到国内创业发展始终是优先级最高的。”马健回忆道。2014年正是国内“双创”大潮最热火朝天的时候,当时最活跃的口号就是“大众创业、万众创新”,整个社会都处于前所未有的高速发展期,日新月异的发展赋予了创业者更多的机会。与此同时,海外人才回流的速度逐渐加快,工程师红利和科学家红利强力加持到高速发展的中国市场上,空前有利的国内创业环境让马健信心倍增。加之中国医药行业进入新周期,AI算法、计算化学等技术的发展不断刷新行业高度,踩中行业发展绝佳节点的晶泰科技团队决定抓住这一时机,抱着“学以致用”的热情回国创业。
  谈及创业的初心,马健坦言,这一切都源于内心深处的兴趣,来自通过新的技术让更多人受益、让世界变得更好的深切渴望。落实到具体的企业发展过程中,彼时的马健将晶泰科技规划为兼具人工智能、领先的实验技术、专家经验的综合体,他期待让药物发现这样一个非常激动人心的事,变得更快、更高效。“我们的初心,就是要达到技术梦想和社会价值的双重实现。”马健是这样想的,也是这样做的。
  
一个新阶段:用技术助推国产创新药未来
  据了解,我国药品研发领域长期以仿制药为主。自2012年起,更加正规、更具有创新要素的创新药时代才逐步开启。而创新药并不是一蹴而就的,这是一个高风险、高投入、高回报和长周期的行业。与之对应的,是国内外医药研究的成功率和回报率均逐年下降的实际情况,这也导致药物开发的过程愈加艰难缓慢。“以人工智能为代表的新兴技术对药物研发具有很好的加速作用,更重要的是,它可以在提高创新能力的同时降低风险。”马健介绍道,“在传统实践中,药物的一些关键特征要在研发后期进行上千甚至上万次的实验才能得到验证,但这个时候药企往往已经投入大量的人力、财力,如果到了研发后期才发现一款药物的溶解度、毒性等指标不理想,这个药物项目很可能就此搁置,或者需要推倒重来,这对药企是时间、资源、机会的多重浪费,对患者来说也是一误再误。但现在运用AI结合量子物理和计算化学的算法之力,药企可以率先知道选择哪种药物和研发路线最容易成功,从而提高研发效率及成功率。”换言之,晶泰科技即是以量子物理、量子化学为根基,从微观世界的物理模型开始,来构造基础而又具备很高拓展性的核心研究能力,并以此为原点,从原子、电子层面,对药物分子的表现和与靶点蛋白质之间相互作用进行高精度的描述和模拟,并从计算的角度为药物研究提供一套全新的基础设施,在数字化和智能化两方面助力创新药研究的技术创新。
  为此,晶泰科技团队在以下两个方面集中发力:
  其一,作用于药物的开发环节,通过对药物的晶型和盐型、水合物等固体形态的准确预测减少药物开发实验探索的成本。为什么要做晶型研究呢?马健解释,这个问题的根源在于药物小分子存在多晶型现象,即药物分子可以存在若干种物理性质不太一样的晶体。小分子药物必须通过系统的固态研究,这一过程大多是以实验筛选出稳定性好、溶解度等关键性质合理的性质优异的晶型。这其中具有两个难点:一是针对不同的体系复杂度,固相实验需要少则几个月、多则一年以上的漫长研发周期;二是在传统的实验研究难以获得绝对答案,往往随时面临转晶、临床期间更换申报晶型、上市后晶型专利被挑战等风险。针对这些难点,晶泰科技充分结合量子物理、人工智能和云计算技术,从底层构建高性能晶型预测平台,并基于前沿的算法和庞大的计算资源支持,在2~3周内快速、高精度地确认潜在的药物晶型,并给出晶型在生产、存储的自然温度区间内的热力学稳定性排位。将其与实验筛选相结合,可以帮助药企快速判断实验筛选是否充分,判断筛选出的晶体粉末的纯度,准确判定实验晶型的稳定性风险,锁定最优晶型,从而有效地加速研究和决策过程,大幅降低固体形态在后期应用的风险。2016年,晶泰科技即凭借该研究领域的优势,在“盲测”中以速度最快、准确度最高的优异表现击败众多竞争对手,获得了美国医药巨头辉瑞的认可,并于2017年达成晶型预测技术服务层面的长期合作。随后,与日本卫材、美国默克、英国阿斯利康等国外知名药企的研究合作及国内相关大型项目中也逐渐出现晶泰科技的身影。
  其二,晶泰科技的智能药物研发平台可作用于药物发现环节中。在传统的药物研发过程中,专家的经验、历史的积累是非常重要的,也就是说,人,以及一定的灵感和运气,是这一过程中的主导因素。而人工智能可以“为药物化学家插上想象力的翅膀”,在高达1060的化合物空间内攻坚探索几何级增长的“可能解”,充分利用AI的创造力,发现远超过人类认知的潜力分子。随后其再通过筛选、综合评定、合成测试和反馈迭代等过程,建立了一整套AI发现创新药的完整的研发流程,并在多个合作中得到验证。以小分子药物为例,晶泰科技开发了能更全面覆盖化学空间的药物分子通用力场、高精度药物活性预测、目标导向的人工智能分子结构生成、针对性优化的药物性质评估模型等一系列核心技术,已覆盖靶点发现后到临床试验前的全部研发步骤,提供包括苗头化合物筛选、先导化合物产生、先导化合物优化在内的多项服务,通过对先导化合物化学结构的修饰,在保持其生物活性的前提下,进一步改善分子的选择性、物理化学性质、药代动力学和毒理学性质,最终优化得到一个安全有效、具有开发价值的临床前候选药物。
  基于上述技术成果,从2019年起,随着智能药物研发平台的发展、创新,与多个实验室的建设落成,晶泰科技逐步形成了智能预测与针对性实验紧密结合的数字孪生药物研发系统,在药物发现和药物晶型研究方面宣布了一系列的合作与阶段性成果。目前,晶泰科技的固态研究算法结合全套的晶型实验、MicroED晶体结构确认和结晶工艺开发服务,已经成为其“拳头产品”。而由晶泰科技建立的全球领先水平的智能药物发现平台ID4,在过去一年多的时间中密集宣布与国内外生物科技企业的药物发现合作,好消息频传,包括仅半年就获得了弥散性胃癌首创新药的临床前化合物,合作新闻的密度迅速增长。“我们希望从一个局部切入进来,最终实现药物研发全流程的优化,在广泛的药物研发领域持续贡献价值。”马健说。
  
三个发力点:充分利用优势条件
  经过多年发展,晶泰科技已顺利走过研发和应用层面从0到1的积累阶段,晶型研究及药物发现都进入到了一个齐头并进、高速推进的阶段。在马健看来,晶泰科技的发展壮大是“天时、地利、人和”,三个因素缺一不可。
  所谓“天时”,晶泰科技的创始和发展准确地抓住了技术和行业发展的好时机。所谓“地利”,则是选择带着项目回国,看准深圳为晶泰科技提供的政策扶持和良好的成长平台。以“孔雀计划”为代表的人才政策,为晶泰科技招徕了几十位“孔雀人才”和地方级领军人才,快速构建了晶泰科技在AI技术、算法研究、量子物理、量子化学等交叉领域的精英人才队伍;深圳整体的政务效率、营商环境、城市的综合建设及其深厚的互联网行业沉淀优势,也为晶泰科技的快速成长提供了强大助力。而“人和”可以分为两个部分:一方面是有效的人才梯队建设带来的规模红利,另一方面是积极推进合作、以技术产品征服众多投资方带来的资金优势。
  对内,晶泰科技始终充分重视人才团队的建设,积极吸纳海内外相关领域的高端人才,并展开配套的培养发展计划。2018年,晶泰科技在深圳率先成立AI制药院士工作站,并与国内外的院士专家共同建立合作研究项目;2020年,晶泰科技获批建设深圳市博士后创新实践基地及广东省人工智能与化学药物应用工程技术研究中心。目前团队包括来自学术界、IT、医药产业界的人才,总人数超过350人,以深圳为总部,以北京为人工智能研究中心,以上海为商务和业务中心,另有波士顿为全球商务中心的团队架构模式也逐步形成。
  对外,晶泰科技也备受合作方与顶尖投资人的青睐。目前,晶泰科技的投资方包括了腾讯、Google、红杉资本、中国人寿、软银愿景基金、五源资本等顶级投资机构,在2020年,晶泰科技顺利完成超3亿美元C轮融资,创造了当时全球AI药物研发领域融资额最高纪录。在马健看来,这得益于生物医药领域的重要性逐年提高,更来源于晶泰科技在AI药物研发领域的领跑地位。“通过扎实的合作推进和技术的商业化落地,我们已经收获了不少先进成果。这不仅是晶泰科技后续平稳发展的有力保证,也给了投资人更强的信心。”马健说,“未来,晶泰科技将利用好腾讯和Google等股东的AI战投资源和Pfizer等世界级药企客户的工业资源,并结合自身的人才优势、团队优势,力争成为全球范围内人工智能药物研发领域第一家盈利的头部独角兽公司。”
  
战疫立新功:立足当下展望未来
  目前整个医药行业将大部分精力长期放在三个方向上:一是肿瘤,二是中老年病,三是一些其他的罕见病。晶泰科技的研究重心也在于此。而当新冠肺炎疫情这一突发烈性传染病来袭之时,晶泰科技团队成熟的计算系统,同样发挥了强有力的作用。
  新冠疫情发生后,晶泰科技团队迅速响应,由马健牵头组织建立科学家研究小组对病毒感染宿主机理进行分子层面的研究,凭借晶泰科技的强大算力,他们在10天内完成2900多个药物分子和10000多个中药成分的活性筛选,为病毒变异监控预警及药物开发提供了基础研究和数据开源支持。
  回忆战疫过程,马健总结道:“我国面对疫情,一共经历了4个阶段:第一阶段,对这种病充满未知,迷茫又恐慌,但是很快镇定下来;第二阶段,展开管控和大规模筛查流调,迅速控制住了疫情的蔓延;第三阶段,国内疫苗研发成功并迅速投入到防疫措施中;第四阶段,抗病毒药物研发作为一个长期的工作持续下去。所谓科技抗疫,其根本含义更多的是用科技手段来赋能我们的行政管理、社会组织管理,只有在中国我们才看到这样的有机结合。能够成为科技抗疫中的一股有生力量,我感到十分荣幸。”这种荣幸,既是晶泰科技自身技术结出成果的骄傲,又是马健拳拳报国心的一次展现。
  入选深圳市人大代表,并先后荣获深圳市地方级领军人才、《麻省理工科技评论》35岁以下科技创新35人、“广东青年五四奖章”“深圳五四青年奖章”“十大深圳好青年”、高等学校科学研究优秀成果二等奖等荣誉的马健常说:“我是发自肺腑地感恩祖国蓬勃发展给我们这一代人带来的时代机遇。只有国家发展才能给我们更好的施展舞台,而我们也要在自己的领域中做出成绩,使国家向着更美好的明天走去。”对于马健及其带领的晶泰科技团队来说,这个“更好的明天”里,必然包括由AI算法发现和加速的创新药越来越多地走上市场及其所带来的更大的社会效益。
  马健介绍,中国的生物医药产业经历过劳动力红利阶段、仿制药阶段,终于进入了创新药的高速发展阶段。如果说自2012年起,中国创新药1.0时代逐步开启,那么2020年就可以被称为中国创新药2.0时代的元年。2.0时代最显著的特征是,国内创新药开始走向全球竞争,在全球范围内角逐临床需求市场。就目前情况来看,国内药企所生产的创新药与世界先进药企的同类产品尚有一定距离,这就要求国内药企必须从源头创新上去下功夫、去“练内功”。作为一家提供药物研发上游服务的科技公司,晶泰科技可以在药物研发早期阶段的药物发现到临床前固相研究当中,通过整合算法创新与先进的实验验证,帮助药企科学家解决不同环节中的难点问题。他认为,AI赋能药物研发数字化、智能化是一个非常重要的建设工作,某种意义上可以将其视作一个新基建的打造过程。具体到晶泰科技自身而言,其致力于通过人工智能与新的实验技术相结合,以AI技术助力新药研发的创新与加速过程。
  目前,晶泰科技正在推进几十个处于不同研发阶段的药物发现管线,涉及抗肿瘤、慢性病治疗、精神类疾病等多个适应症领域。马健的愿望,是通过晶泰科技团队的共同努力,不断提高药物研发关键环节的效率与成功率、降低研发成本,为全球创新药企提供智能化药物研发服务,为患者带来更多优质的药物,攻克更多的疾病。马健不无憧憬地解释道:“歌德曾说过:‘理论是灰色的,而生命之树常青。’晶泰科技现在和未来要做的,就是不断实践,将算法与数据结合,最大限度地发挥AI的真正价值。”
  

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2024年2月

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