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刘博:让理想盛开在“创新药”的田野上

来源:  发布时间:2021-10-22

肖贞林

 

 

“青年能够把自己的聪明才智贡献给祖国,和祖国共同成长,人生才更有意义。”20109月,刘博告别了美国送行的朋友们,回国并任职于广州中医药大学。而后,从科研团队负责人到广州中医药大学中西医结合基础二级学科“中医药学研究新技术和新方法”学术带头人,再到广州市中药活性成分手性研究重点实验室主任,他忙碌地奔走在一线,为科研领域投入一腔热血。

“任何人想要做出成绩,背后都要付出艰苦的努力。”从青葱稚嫩的学生到稳重博学的导师,从实验室的初学者到学科的学术带头人,回望启航、加速、前行的历程,刘博一直勤奋严谨地向前摸索,在实战中证明自己,在一砖一瓦中构建科研大厦。

 

十年磨剑,厚积薄发

 

翻开记忆画卷,可以看到刘博是一个恣意的少年。

小时候,刘博的父母希望他长大后能够博学多识,所以为其取名为刘博。但不知从什么时候起,刘博自己把“博”定义为“博士”,于是,从北京大学医学部本科毕业后,他被保送至中国科学院上海药物研究所硕博连读,一步一个脚印,完成了自己设定的目标。

硕博期间,刘博拜入谢毓元院士门下。谢毓元院士是中国率先做出原创解毒新药的代表人物,在他的带领下,刘博像海绵一样,吸取各种专业知识,迅速成长。然而美国等发达国家才代表着药物化学研究的最高水平,要想真正站在领域顶峰,还需要向国外取经。凭借扎实的学识和过硬的科研素质,2006年,在世界上知名的青蒿素全合成科学家Mitchell A·Avery的认可和青睐下,刘博博士毕业后就赶往美国密西西比大学药学院进行博士后研究。

2008年,奥巴马竞选美国总统,由于政治原因,密西西比大学药学院科研经费剧烈下滑,博士后人力支出断崖式下跌,回国还是继续学习?几经思索,刘博决定再给自己两年时间来增加经验。重新申请博士后岗位的过程中,刘博很快得到了加州大学旧金山分校(UCSF)的研究机会。虽然换了合作导师和研究课题,但UCSF作为全美药学院排名第一的学校,刘博在这里接触到了顶尖的学术思维和前沿方向,为以后独立带领科研团队打下了坚实的基础。同时由于乐于助人,又有在上海药物研究所担任学生会主席的经历,2009年刘博还当选了UCSF的学生学者联合会主席,进一步提升了自己的综合能力。

加州大学旧金山分校距离中国驻美国总领事馆不远,作为学者联合会的主席,刘博经常出席总领馆举办的交流活动。在一次招才引智活动上,刘博提出用现代科学技术进行中医药研究的发言引起了广东省中医院吕玉波院长的注意,在深入交流后,吕院长向刘博正式发出了建设广东省中医药科学院的邀请,而原本就计划回国的刘博在2010年博士后合约期满后,如约前往广州工作。

刘博的这次选择,是缘分,是机会,但随之而来的,也是巨大的压力和挑战。

广东省中医院(广州中医药大学第二附属医院、广东省中医药科学院)始建于1933年,是我国近代史上最早的中医医院之一,主要以中医和中西医结合为研究方向。而刘博从事的药物化学研究,是现代药学研究的分支。在模式成熟的中医医院开辟新领域,面临的困难不言而喻。

“首先是科研经费不足。申请纵向项目的时候,我们通常并不能按照自己的意愿顺利及时地得到该方向的资助。而一旦经费不匹配,就得想办法通过其他途径渡过难关。其次是时间限制。很多项目其实需要长期化建设,短期内并不能见到效益,但考核时间却只有23年。”

棘手的问题俯拾皆是,但抱怨并不能解决问题,该怎么办?

“答案就是巧妇也要能为无米之炊。”刘博说,“无论是经费问题还是时间问题,最后的落脚点都是要让自己和研究项目更有竞争力。”怀揣着满腹学识,刘博以坚定的信念和永不动摇的初心,开始从零耕耘。

在坎坷不平的道路上,认真是前行的必备通行证。团队创立初期,为了让学术论文能够在学术前沿杂志发表,对于编辑的修改意见,刘博带领团队认真回复,光是回信就写了整整10页。细心完善之下,论文被接受,引用次数每年都稳定上升,刘博首战告捷。

当然,只有认真是不够的,专注也是成功的不二法则。作为负责人,刘博刚回国时,职称是副研究员,一般而言,很多重点课题要求负责人具有正高职称。为了尽快达到职称要求,他放弃自己的爱好,夙兴夜寐,用一年半时间就完成了3年的省级课题研究,在不到4年的时间里,完成了从副高职称到正高职称的转变。

克服困难,全力以赴从来都是基本条件。“有时候,必须提前努力。因为主动性越强,效率越高,后面才能更顺利。如果处处被动,肯定不会有那么快的突破。”刘博总结道。勤奋钻研之下,近年来,他获得了广东省千百十省级培养对象、广东省第一批杰出青年医学人才、广东省中医院拔尖人才、第十届全国高等中医药院校优秀青年、全国中医药创新骨干人才等称号,并担任多个国家二级学会常委、委员和广东省二级学会、协会副主任委员职务,付出在一点一滴中汇成星辰大海。

然而,对于外界颁发的荣誉,刘博没有窃喜,只感觉到了“压力的释放”。他挺直了腰板说:“我对自己的状态一直都有比较清醒的认知,荣誉和能力并不能完全画等号。但对外界而言,有了荣誉,我才可以对引荐我的吕院长有一个交代,证明他没看错人。”这些年,为了报答院长的知遇之恩,也为了在科研上做出一番成就,刘博一直将自己置于高压之下,用智慧结出累累硕果,用药物书写别样人生。

经过10年努力,如今广州市中药活性成分手性研究重点实验室的建立,让刘博拥有了另外一个响亮的名片。下一个10年,他的目标是,努力让科研成果在世界舞台上绽放光芒。

 

深入研究,守正创新

 

回国后,刘博主要从两个方面开展工作:一是从中药中找到比较适合做原料的单体成分,通过新靶标的发现和理性药物设计,不断利用新技术和新方法进行现代药物开发。二是以中药活性成分为质量标志物,通过中药代谢和分子机制研究,阐释中医药理论的科学内涵,并开展中药各级别标准与评级研究。

为什么要以药物研发为主?刘博说,屠呦呦先生发现的青蒿素最近5年在市场上的价格曾降至一公斤1600元。而在制药业,1克创新药物比黄金还贵,新药与单体之间相差200多倍。所以要想提升中国制药业在世界的影响力,拥有市场话语权,新药研发,意义重大。而以中药单体成分为原料,还可以提升我国经济作物的附加值,是践行“绿水青山就是金山银山”理念的最佳路径。

创新药物研究耗时长,产出慢。为了更加稳健地前进,刘博以中药活性成分为切入点,开展了中西医结合物质基础研究、中药国际质量标准建立、“异病同治”的科学内涵阐释与机制研究、中药活性成分手性研究和中医湿症与表观遗传学相关性研究。

在肾病中医药治疗领域,刘博发现,雷公藤多苷对肾病综合征有很好的治疗作用,但它本身又有很强的毒性。那如何对药物进行减毒?经过调研,他发现,雷公藤多苷的主要毒性物质是雷公藤甲素(T9)。如果把T9含量降低,是不是就可以降低毒性?刘博和团队很快就发现这一单一策略并不可行。因为降低T9含量后,虽然毒性降低了,但活性也跟着下降了。这一结果令人沮丧。

难道真的没有其他办法了吗?在冷静思考后,结合药物化学知识,刘博转换思路,“能不能在雷公藤中找到一个毒性低的T9类似物,而且它还具有相应的活性?这样就可以通过调整两个成分的比例来提高混合物的安全窗。”这一想法需要做大量实验,而且实现的概率不大,但抱着试一试的态度,刘博及团队快速行动。“或许是我们运气好吧,”刘博笑着说,“我们找到了雷公藤内酯三醇(T11)这个关键成分。”

T11是雷公藤多苷中的微量成分,毒性低,但刘博带领团队通过生物学评价发现它仍然具有一定的免疫活性和抗炎活性。刘博带领团队不懈努力,开发了从T9中稳定制备T11的稳态酸化法工艺路线,并以此为基础制备了雷公藤新多苷,达到了减毒持效的目的,安全性有了大幅度提高,为临床解决雷公藤制剂的毒性问题提供了较好的解决方案,并总结提出了“自体系毒-效成分安全窗优化”理论。该方向目前已经发表了8SCI论文并获得4项发明专利授权,其中包含美国发明专利和日本发明专利各1项。刘博说:“获得国外的发明专利授权,为以后产品走向国际奠定了坚实的基础。”

早在美国留学期间,刘博就对国外课题组擅长深入研究的特点印象深刻。学成归国后,深入研究也成为刻在他骨子里的一个特点。从发现青蒿烯的抗氧化作用到对雷公藤多苷化合物的改造,刘博在中药单体分子优化和开发的道路上稳步前进。也因此,近5年,他累计获得国家自然科学基金、省部级等各级纵向课题16项,发表论文66篇,其中SCI论文42篇,获得12项中国发明专利授权,2项外国发明专利授权,6项实用新型专利授权,并实现发明专利转化50万元,制定团体标准1项。

因为在中西医结合基础研究领域的国内与国际学术组织中形成了一定的学术影响力,2019年,在广州中医药大学建设世界一流大学和一流学科规划中,刘博当选为中西医结合基础二级学科“中医药学研究新技术与新方法”方向的学术带头人,他再一次用实力证明了自己!

 

予人玫瑰,手有余香

 

在国内院士门下学习过,也在国外顶尖教授课题组交流过,通过对比总结,刘博在教书育人方面贯通中外,很快就形成了一套自己的见解。

对于本科生,刘博坚持以开阔眼界为导向。在北京大学医学部读本科时,大一就配置的教授导师,让刘博受益匪浅。从教后,刘博传承了这一教学方法,为本科生提前传授领域前沿知识。在“当代药物前沿方法技术概论”课程中,刘博不闭卷考试,也不强行增加必须背诵的知识量,只是用饱满的热情和通俗的语言,为学生讲解当下先进的方法技术,提高学生的眼界,引导他们走好大学学习生活的开端。

而对于科研人才,刘博鼓励全面发展。有一次,在国际会议上和泰国的研究生交流时,刘博发现,泰国设有专门的经费鼓励研究生去参加学术会议。他认为,这种方式可以培养科研人才独立思考及表达能力。在模仿、改进这一思路后,刘博每周一都开组会,让学生汇报工作,以此形成学生快速看文献、整理PPT、演讲的全方位培养体系。

除了日常训练,刘博还重视实地演练,在2017年第十六届中药全球化联盟会议上,他把发言机会给了学生,在锻炼学生的同时,检验培养体系的成果。“我希望能够培养一批合格的科研人才,而不是实验的操作工。”刘博说。

目前,刘博团队已经培养了5名博士研究生和16名硕士研究生,其中2人获得国家奖学金,5人获得优秀毕业研究生称号。而且,刘博培养的2019届博士生由于表现突出,还被广东药科大学按A类博士人才招聘。

 

不忘初心,砥砺前行

 

当然,任何的人才培养,最终的目的都是为了将学科发展发扬光大。当前,在中药领域,日本和韩国无论是药材质量还是加工工艺,都领先于我国。如此情况下,提高我国中药的国际地位成为科学家们的不懈追求。为此,刘博带领团队以创新药物研发为长期目标,以提升中药的质量标准为重点突破领域,结合自身优势,对未来的前行方向制订了清晰的规划。

“在新药研发方向,得益于政策的倾斜,我希望利用中药活性成分,进行结构优化,争取开发出具有一定适应证的现代药物;在中药质量标准方向,我们参与了国家重点研发项目,目的是建立100种中药材的国际通用型质量标准,比如美国标准、欧洲标准。以后我们可能会制定‘一带一路’标准、WHO标准,为中药国际化贡献力量。”

“召之即来,来之能战,战则能胜”同样适用于科研领域。未来虽然充满未知,但刘博在新药研发的科技战场上信心满满。他相信,穿过风风雨雨后,胜利终将属于永不言败、一往无前的拓荒者。


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2022年3月上

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